SMERNICE DOBRE PROIZVOĐAČKE PRAKSE

Prethodni

8 Proizvodnja i procesna kontrola

8.1 Proizvodne operacije

8.10 Sirovine za proizvodnju međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) treba razmeravati ili meriti pod odgovarajućim uslovima koji ne utiču na njihovu pogodnost za upotrebu. Uređaji za merenje težine i ostala merenja treba da poseduju preciznost koja odgovara njihovoj nameni.

8.11 Ako je materijal podeljen na manje količine radi kasnijeg korišćenja u proizvodnim operacijama, kontejner u kome se materijal drži treba da bude odgovarajući i obeležen na takav način da budu dostupne sledeće informacije:

- Naziv materijala i/ili šifra artikla;

- Prijemni ili kontrolni broj;

- Težina ili mere materijala u novom kontejneru, i

- Datum ponovne procene ili ponovnog testiranja ako je primenljivo.

8.12 Kritične operacije merenja težine, drugih merenja ili razmeravanja na manje količine treba obavljati pod nadzorom ili ih treba podvrgnuti ekvivalentnoj kontroli. Pre upotrebe, proizvodno osoblje treba da proveri da li su to materijali koji su navedeni u Evidenciji o proizvodnji serije za konkretan međuproizvod ili aktivni farmaceutski sastojak (API).

8.13 Druge kritične aktivnosti treba obavljati pod nadzorom ili ih treba podvrgnuti ekvivalentnoj kontroli.

8.14 Dobijeni prinosi treba da se uporede sa očekivanim prinosima za određene korake proizvodnog procesa. Očekivane prinose sa odgovarajućim opsegom treba utvrditi na osnovu podataka prethodno dobijenih na laboratorijskom, nivou pilot/probne proizvodnje ili na osnovu proizvodnih podataka. Treba istražiti odstupanja od prinosa utvrđenih za kritične korake procesa, kako bi se utvrdio njihov uticaj ili potencijalni uticaj na konačan kvalitet serija koje su u pitanju.

8.15 Sva odstupanja treba dokumentovati i objasniti. Svako kritično odstupanje treba istražiti.

8.16 Procesni status većih jedinica opreme treba da se navede ili na pojedinačnim jedinicama opreme ili putem odgovarajuće dokumentacije, kompjuterizovanih kontrolnih sistema ili na neki drugi način.

8.17 Materijali za reprocesiranje ili preradu treba da se kontrolišu na odgovarajući način kako bi se sprečila njihova neovlašćena upotreba.

8.2 Vremenski rokovi

8.20 Ako su u glavnim uputstvima za proizvodnju navedeni vremenski rokovi (videti tačku 6.41), tih se vremenskih rokova treba pridržavati kako bi se obezbedio kvalitet međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API). Odstupanja treba dokumentovati i proceniti. Vremenski rokovi mogu biti neodgovarajući kada proces traje do postizanja neke ciljne vrednosti (npr. podešavanje pH, hidrogenacija, sušenje do prethodno specificiranog nivoa) jer je završavanje reakcija ili procesnih koraka uslovljeno uzorkovanjem i testiranjem tokom procesa.

8.21 Međuproizvodi koji se čuvaju do nastavka proizvodnje treba da se skladište u odgovarajućim uslovima kako bi se obezbedila njihova pogodnost za upotrebu.

8.3 Uzorkovanje i kontrole tokom procesa (procesna kontrola)

8.30 Potrebno je uspostaviti pisane procedure za praćenje toka i kontrolu izvršenja onih procesnih koraka koji uzrokuju variranje karakteristika kvaliteta međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API). Procesne kontrole i njihove kriterijume prihvatljivosti treba definisati na osnovu podataka dobijenih tokom faze razvoja ili na osnovu istorijskih podataka.

8.31 Kriterijumi prihvatljivosti i vrsta i obim testiranja mogu da zavise od prirode međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka koji se proizvode, od reakcije ili procesnog koraka koji se sprovodi, kao i od stepena do koga proces utiče na varijabilnost u kvalitetu proizvoda. Manje stroge procesne kontrole mogu da budu prikladne za rane procesne korake, dok su strožije kontrole prikladnije za kasnije procesne korake (npr. faze izolovanja i prečišćavanja).

8.32 Kritične procesne kontrole (i kritičan monitoring procesa), uključujući kontrolne tačke i metode, treba da budu navedene u pismenoj formi i odobrene od službe(i) za kvalitet.

8.33 Procesne kontrole može da obavlja kvalifikovano osoblje u proizvodnom pogonu i da se procesni parametri podese bez prethodnog odobrenja službe(i) za kvalitet, ako se podešavanja vrše u okviru prethodno utvrđenih limita odobrenih od strane službe(i) za kvalitet. Svi testovi i rezultati treba da se u potpunosti dokumentuju kao deo Evidencije o proizvodnji serije.

8.34 U pisanim procedurama treba da se opišu metode uzorkovanja materijala u toku procesa, međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API). Planovi i procedure uzorkovanja treba da se zasnivaju na naučno validnim praksama uzorkovanja.

8.35 Uzorkovanje tokom procesa treba da se sprovodi primenom procedura koje su uspostavljene tako da se spreči kontaminacija uzorkovanog materijala i drugih međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API). Potrebno je uspostaviti procedure kojima se garantuje integritet uzoraka posle prikupljanja.

8.36 Istrage u vezi rezultata van specifikacija (OOS) po pravilu nisu potrebne za testove procesne kontrole koji se vrše u svrhu praćenja i/ili prilagođavanja procesa.

8.4 Mešanje serija međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API)

8.40 Za potrebe ovog dokumenta, mešanje se definiše kao proces kombinovanja materijala u okviru iste specifikacije, a u cilju proizvodnje homogenog međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API). Mešanje delova pojedinačnih serija tokom procesa (npr. sakupljanje nekoliko punjenja centrifuge iz jedne kristalizacione serije) ili kombinovanje delova iz nekoliko serija radi dalje obrade smatra se delom proizvodnog procesa i ne smatra se mešanjem.

8.41 Serije koje odstupaju od specifikacija ne treba mešati sa drugim serijama u cilju postizanja zahteva specifikacija. Svaka serija koja je u sastavu mešavine treba da je pre mešanja proizvedena primenom uspostavljenog procesa, treba da je pojedinačno testirana i da je utvrđeno da odgovara odgovarajućoj specifikaciji.

8.42 Prihvatljive operacije mešanja obuhvataju, ali nisu ograničene na sledeće:

- Mešanje malih serija kako bi se povećala veličina serije;

- Mešanje ostataka (npr. relativno malih količina izolovanog materijala) iz serija istog međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API) u cilju formiranja jedne serije.

8.43 Procesi mešanja treba adekvatno da se kontrolišu i dokumentuju, a serija dobijena mešanjem treba da se testira u pogledu usklađenosti sa uspostavljenim specifikacijama, kada je to primenljivo.

8.44 Evidencija o procesu mešanja treba da omogući sledljivost do pojedinačnih serija koje sačinjavaju mešavinu.

8.45 Kada su kritične fizičke osobine aktivnog farmaceutskog sastojka (API) (npr. aktivni farmaceutski sastojci namenjeni za proizvodnju čvrstih farmaceutskih oblika ili suspenzija), operacije mešanja treba da se validiraju da bi se dokazala homogenost kombinovane serije. Validacija treba da obuhvati testiranje kritičnih osobina (npr. distribucija veličine čestica, zapreminska težina i nasipna gustina) na koje proces mešanja može da utiče.

8.46 Ako mešanje može štetno da deluje na stabilnost, potrebno je izvršiti testiranje stabilnosti finalnih mešanih serija.

8.47 Određivanje roka trajanja ili datuma ponovnog testiranja mešane serije treba da se zasniva na datumu proizvodnje najstarijih ostataka ili serije u mešavini.

8.5 Kontrola kontaminacije

8.50 Rezidualni materijali mogu da se prenose u sledeće serije istog međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API), ukoliko postoji adekvatna kontrola. Primeri uključuju prijanjanje ostataka za zidove mikronizatora, rezidualni sloj vlažnih kristala zaostao u dobošu centrifuge nakon pražnjenja, kao i nepotpuno pražnjenje fluida ili kristala iz procesnih sudova pri prenosu materijala u sledeću fazu procesa. Takva prenošenja ostataka ne smeju da dovedu do prenosa proizvoda degradacije ili mikrobiloške kontaminacije koji mogu neželjeno da izmene uspostavljeni profil nečistoća aktivnog farmaceutskog sastojka (API).

8.51 Proizvodne operacije treba da se sprovode na takav način da se sprečava kontaminacija međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) drugim materijalima.

8.52 Kada se aktivnim farmaceutskim sastojcima (API) rukuje posle prečišćavanja, treba preduzeti mere predostrožnosti da se izbegne kontaminacija.

9 Pakovanje i obeležavanje aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) i međuproizvoda

9.1 Opšte napomene

9.10 Treba da postoje pisane procedure u kojima se opisuju prijem, identifikacija, karantin, uzorkovanje, ispitivanje i/ili testiranje i odobravanje za upotrebu, kao i rukovanje materijalima za pakovanje i obeležavanje.

9.11 Materijali za pakovanje i obeležavanje treba da budu u skladu sa uspostavljenim specifikacijama. Oni koji nisu u skladu sa specifikacijama treba da se odbace kako bi se sprečila njihova upotreba u operacijama za koje nisu pogodni.

9.12 Potrebno je da se vode zapisi o svakoj pošiljci materijala za obeležavanje i pakovanje sa podacima o prijemu, ispitivanju ili testiranju, kao i o tome da li je materijal prihvaćen ili odbijen.

9.2 Materijali za pakovanje

9.20 Kontejneri treba da obezbede adekvatnu zaštitu od razgrađivanja ili kontaminacije međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API) do kojih može da dođe tokom transporta i preporučenog skladištenja.

9.21 Kontejneri treba da budu čisti i, kada je to indikovano zbog prirode međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API), sanitizirani kako bi se obezbedila njihova podobnost za namenjenu upotrebu. Ovi kontejneri ne treba da budu reaktivni, aditivni ili absorptivni kako ne bi izmenili kvalitet međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API) van utvrđenih granica.

9.22 Ako se ponovo koriste, kontejneri treba da se čiste u skladu sa dokumentovanim procedurama, a sva prethodna obeležja treba ukloniti ili izbrisati.

9.3 Izdavanje i kontrola etiketa

9.30 Pristup zonama za skladištenje materijala za obeležavanje treba da bude ograničen samo na ovlašćeno osoblje.

9.31 Potrebno je da se primenjuju procedure za usaglašavanje/obračun količina izdatih, upotrebljenih i vraćenih etiketa i za procenu utvrđenog neslaganja broja obeleženih kontejnera i broja izdatih etiketa. Takva neslaganja treba da se istraže, a istrage treba da odobri(e) služba(e) za kvalitet.

9.32 Svi viškovi etiketa sa obeleženim brojevima serija ili na kojima su odštampani drugi podaci u vezi sa serijom, treba da se unište. Vraćene etikete treba da se drže i čuvaju na takav način koji sprečava mešanje i omogućava pravilnu identifikaciju.

9.33 Oštećene i zastarele etikete treba uništiti.

9.34 Opremu za štampanje koja se koristi za štampanje podataka u operacijama pakovanja treba kontrolisati kako bi se osiguralo da sve ono što je odštampano bude u skladu sa podacima navedenim u Evidenciji o proizvodnji serije.

9.35 Odštampane etikete izdate za seriju treba pažljivo ispitati u pogledu pravilnog identiteta i usklađenosti sa specifikacijama u glavnom uputstvu za proizvodnju. Rezultate ovog ispitivanja treba dokumentovati.

9.36 Primerak odštampane etikete kao reprezentativan primerak upotrebljenih etiketa treba priložiti u Evidenciji o proizvodnji serije.

9.4 Operacije pakovanja i obeležavanja

9.40 Treba da postoje dokumentovane procedure uspostavljene tako da obezbeđuju korišćenje pravog materijala za pakovanje i etiketa.

9.41 Operacije obeležavanja treba da budu takve da se spreče zamene, odnosno mešanje. Potrebno je da postoji fizička ili prostorna razdvojenost operacija u kojima učestvuju različiti međuproizvodi ili aktivni farmaceutski sastojci (API).

9.42 Na etiketama koja se koriste za kontejnere međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) treba da se navedu naziv ili identifikaciona šifra, broj serije proizvoda i uslovi skladištenja, kada su te informacije kritične za obezbeđenje kvaliteta međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API).

9.43 Ukoliko međuproizvod ili aktivni farmaceutski sastojak (API) treba da se prenose na mesto koje je van kontrole proizvođačevog sistema za upravljanje materijalima, na etiketi treba da se navedu ime i adresa proizvođača, količina sadržaja, posebni uslovi transporta, kao i bilo koji posebni zakonski zahtevi. U slučaju međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) koji imaju rok trajanja, na etiketi i u Sertifikatu analize treba da se navede rok trajanja. U slučaju međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) koji imaju određen rok za ponovno testiranje, na etiketi i/ili u Sertifikatu analize treba da se navede datum ponovnog testiranja.

9.44 Prostorije/pogone u kojima se vrši pakovanje i obeležavanje treba kontrolisati neposredno pre upotrebe kako bi se osiguralo da su uklonjeni svi materijali koji nisu potrebni za sledeću operaciju pakovanja. Ova provera treba da se dokumentuje u Evidencijama o proizvodnji serije, u dnevniku rada ili drugom dokumentacionom sistemu.

9.45 Upakovani i obeleženi međuproizvodi ili aktivni farmaceutski sastojci (API) treba da se pregledaju kako bi se osiguralo da kontejneri i pakovanja u seriji imaju ispravne etikete. Ovaj pregled treba da predstavlja deo operacije pakovanja. Zapisi sa rezultatima ovih provera treba da budu sastavni deo Evidencija o proizvodnji ili kontroli serije.

9.46 Kontejneri međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) koji se transportuju van kontrole proizvođača treba da se zapečate na takav način da, u slučaju da je pečat polomljen ili nedostaje, primalac isporuke bude upozoren na mogućnost eventualne izmene sadržaja.

10 Skladištenje i distribucija

10.1 Procedure skladištenja

10.10 Potrebno je da se obezbede prostorije za skladištenje svih materijala pod odgovarajućim uslovima (npr. kontrolisana temperatura i vlažnost, kada je to neophodno). Treba da se vode zapisi o ovim uslovima ako su oni kritični za održavanje karakteristika materijala.

10.11 Ukoliko ne postoji alternativni sistem za prevenciju nenamerne ili neovlašćene upotrebe materijala u statusu karantina, odbijenih, vraćenih ili materijala povučenih iz prometa, treba da se obezbede posebne skladišne zone za privremeno skladištenje tih materijala dok se ne donese odluka o njihovoj upotrebi.

10.2 Procedure distribucije

10.20 Aktivni farmaceutski sastojci (API) i međuproizvodi mogu da se distribuiraju trećoj strani samo ako je dato odobrenje za puštanje u promet od strane službe(i) za kvalitet. Aktivni farmaceutski sastojci (API) i međuproizvodi mogu pod statusom karantinom da se transferišu/prenesu u drugu službu pod kontrolom kompanije ako to odobri(e) služba(e) za kvalitet i pod uslovom da postoje odgovarajuće kontrole i dokumentacija.

10.21 Aktivni farmaceutski sastojci (API) i međuproizvodi treba da se transportuju na takav način koji nema neželjen uticaj na njihov kvalitet.

10.22 Posebni uslovi transporta ili skladištenja aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda treba da se navedu na etiketi.

10.23 Proizvođač treba da obezbedi da primalac ugovora (podugovarač) za transport aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda poznaje i pridržava se odgovarajućih uslova transporta i skladištenja.

10.24 Treba da postoji sistem pomoću koga može odmah da se odredi distribucija svake serije međuproizvoda i/ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API) kako bi se omogućilo njeno povlačenje.

11 Laboratorijske kontrole

11.1 Opšte kontrole

11.10 Nezavisna(e) služba(e) za kvalitet treba da raspolaže adekvatnim laboratorijama.

11.11 Treba da postoje dokumentovane procedure u kojima se opisuje uzorkovanje, testiranje, odobravanje ili odbijanje materijala, kao i evidentiranje i čuvanje laboratorijskih podataka. Laboratorijske zapise treba voditi u skladu sa Odeljkom 6.6.

11.12 Sve specifikacije, planovi uzorkovanja i procedure testiranja treba da budu naučno validne i odgovarajuće, tako da obezbede da sirovine, međuproizvodi i aktivni farmaceutski sastojci (API), kao i etikete i materijali za pakovanje, budu u skladu sa uspostavljenim standardima kvaliteta i/ili čistoće. Specifikacije i procedure testiranja treba da budu u skladu sa onima navedenim u registracionoj/zvanično dostavljenoj dokumentaciji. Mogu da postoje i dodatne specifikacije pored onih navedenih u registracionoj/zvanično dostavljenoj dokumentaciji. Specifikacije, planove uzorkovanja i procedure testiranja, uključujući njihove izmene, treba da predloži odgovarajuća organizaciona jedinica, a njihovu reviziju i odobravanje vrši(e) služba(e) za kvalitet.

11.13 Treba uspostaviti odgovarajuće specifikacije za aktivne farmaceutske sastojke (API) u skladu sa prihvaćenim standardima i dosledno u skladu sa proizvodnim procesom. Specifikacije treba da sadrže kontrolu nečistoća (npr. organskih nečistoća, neorganskih nečistoća i rezidualnih rastvarača). Ako aktivni farmaceutski sastojak (API) ima specifikaciju za mikrobiološku čistoću, treba uspostaviti i pridržavati se odgovarajućih akcionih limita u pogledu ukupnog broja mikroorganizama i nepoželjnih organizama. Ako aktivni farmaceutski sastojak (API) ima specifikaciju za endotoksine, treba uspostaviti i pridržavati se odgovarajućih akcionih limita.

11.14 Laboratorijske kontrole treba pratiti i dokumentovati u vreme izvođenja. Bilo kakva odstupanja od gore navedenih procedura treba da se dokumentuju i obrazlože.

11.15 Bilo koji rezultat koji je van specifikacije (OOS) treba da se istraži i dokumentuje u skladu sa procedurom. Ova procedura treba da zahteva analizu podataka, procenu da li postoji neki značajan problem, dodelu zaduženja za korektivne mere i zaključke. Bilo kakvo ponovno uzorkovanje i/ili ponovno testiranje posle rezultata van specifikacije (OOS) treba da se izvrši u skladu sa dokumentovanom procedurom.

11.16 Reagensi i standardni rastvori treba da se pripremaju i obeležavaju u skladu sa pisanim procedurama. Datumi koji označavaju "koristiti do" treba da se navedu, kao odgovarajući, kod analitičkih reagenasa ili standardnih rastvora.

11.17 Primarni referentni standardi treba da se nabave, kao odgovarajući, za proizvodnju aktivnih farmaceutskih sastojaka (API). Izvor svakog primarnog referentnog standarda treba da se dokumentuje. Treba da se vode zapisi o skladištenju i upotrebi svakog primarnog referentnog standarda u skladu sa preporukama dobavljača/proizvođača. Primarni referentni standardi nabavljeni iz zvanično priznatog izvora se obično upotrebljavaju bez testiranja ako su uskladišteni pod uslovima u skladu sa preporukama dobavljača/proizvođača.

11.18 Kada primarni referentni standard ne može da se dobije iz zvanično priznatog izvora, treba da se uspostavi "interni primarni standard". Odgovarajuće testiranje treba da se izvrši kako bi se u potpunosti odredili identitet i čistoća primarnog referentnog standarda. Treba da se vodi odgovarajuća dokumentacija o ovom testiranju.

11.19 Sekundarni referentni standardi treba da se na odgovarajući način pripreme, identifikuju, testiraju, odobre i čuvaju. Podobnost svake serije sekundarnog referentnog standarda treba da se odredi pre prve upotrebe i to poređenjem sa primarnim referentnim standardom. Svaku seriju sekundarnog referentnog standarda treba periodično rekvalifikovati u skladu sa pisanim protokolom.

11.2 Testiranje međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API)

11.20 Za svaku seriju međuproizvoda i aktivnog farmaceutskog sastojka (API), treba da se sprovedu odgovarajući laboratorijski testovi kako bi se odredila usklađenost sa specifikacijama.

11.21 Za svaki aktivni farmaceutski sastojak (API) po pravilu treba da se uspostavi profil nečistoća koji opisuje identifikovane i neidentifikovane nečistoće prisutne u tipičnoj seriji proizvedenoj specifičnim kontrolisanim proizvodnim procesom. Profil nečistoća treba da sadrži podatak o identitetu ili neku kvalitativnu analitičku odrednicu (npr. vreme retencije), raspon vrednosti svake zapažene nečistoće i klasifikaciju svake identifikovane nečistoće (npr. neorganska, organska, rastvarač). Profil nečistoća obično zavisi od proizvodnog procesa i porekla aktivnog farmaceutskog sastojka (API). Profili nečistoća obično nisu potrebni za aktivne farmaceutske sastojke (API) iz tkiva biljnog ili životinjskog porekla. Biotehnološka razmatranja obuhvaćena su ICH Smernicom Q6B.

11.22 U odgovarajućim intervalima profil nečistoća treba da se poredi sa profilom nečistoća navedenim u dokumentaciji priloženoj regulatornom organu ili sa ranijim podacima, kako bi se otkrile promene aktivnog farmaceutskog sastojka (API) koje su rezultat promena u pogledu sirovina, parametara funkcionisanja opreme ili proizvodnog procesa.

11.23 Ogovarajući mikrobiološki testovi treba da se sprovode na svakoj seriji međuproizvoda i aktivnog farmaceutskog sastojka (API) kod kojih je specificiran mikrobiološki kvalitet.

11.3 Validacija analitičkih procedura - vidi Odeljak 12.

11.4 Sertifikati analiza

11.40 Autentični, odnosno originalni sertifikati analiza treba da se izdaju na zahtev, za svaku seriju međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API).

11.41 U Sertifikatu analize treba da se navedu podaci o nazivu međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API) uključujući i, gde je to odgovarajuće, njegovu klasu kvaliteta, broj serije i datum puštanja u promet. Za međuproizvode ili aktivne farmaceutske sastojke (API) sa rokom trajanja, rok trajanja treba da se navede na etiketi i u Sertifikatu analize. Za međuproizvode ili aktivne farmaceutske sastojke (API) koji imaju određen datum ponovnog testiranja, datum ponovnog testiranja treba da se navede na etiketi i/ili u Sertifikatu analize.

11.42 U Sertifikatu treba da se navedu svi izvršeni testovi u skladu sa farmakopejskim ili zahtevima kupca, uključujući i granice prihvatljivosti i dobijene numeričke rezultate (ako su rezultati testova numerički).

11.43 Sertifikati treba da budu datirani i potpisani od strane ovlašćenog osoblja iz službe(i) za kvalitet i treba da sadrže ime, adresu i telefonski broj originalnog proizvođača. Ako je analize izveo prepakivač ili prerađivač, u Sertifikatu analize treba da se navede ime, adresa i telefonski broj prepakivača/prerađivača, kao i upućivanje na originalnog proizvođača.

11.44 Ako prepakivači/prerađivači, zastupnici ili posrednici izdaju nove Sertifikate ili su Sertifikati izdati u njihovo ime, u ovim Sertifikatima treba da stoji ime, adresa i telefonski broj laboratorije koja je izvršila analizu. Oni takođe treba da sadrže podatak o imenu i adresi originalnog proizvođača i originalni Sertifikat o seriji, čija se kopija prilaže.

11.5 Praćenje stabilnosti aktivnih farmaceutskih sastojaka (API)

11.50 Dokumentovan program kontinuiranog praćenja stabilnosti treba da se uspostavi radi praćenja karakteristika stabilnosti aktivnih farmaceutskih sastojaka (API), a rezultate treba koristiti za potvrđivanje odgovarajućih uslova skladištenja i datuma ponovnog testiranja ili roka trajanja.

11.51 Procedure koje se koriste pri testiranju stabilnosti treba da budu validirane i indikativne za stabilnost.

11.52 Uzorci za ispitivanje stabilnosti treba da se čuvaju u kontejnerima koji simuliraju komercijalne kontejnere. Na primer, ako se aktivni farmaceutski sastojak (API) u promet stavlja u vrećama u buradima od vlakana, uzorci za ispitivanje stabilnosti mogu da se pakuju u vreće od istog materijala i u manje buriće napravljene od materijala sličnog ili istog sastava kao burad u koju se pakuje komercijalni proizvod (API).

11.53 Po pravilu se prve tri serije komercijalne proizvodnje uključuju u program praćenja stabilnosti kako bi se potvrdio datum ponovnog testiranja ili roka trajanja proizvoda. Međutim, ako podaci iz prethodnih istraživanja pokazuju da se očekuje da će aktivni farmaceutski sastojak (API) ostati stabilan tokom najmanje dve godine, može se koristiti manje od tri serije.

11.54 Nadalje, najmanje jedna serija godišnje proizvedenog aktivnog farmaceutskog sastojka (API) (osim u slučaju da te godine nije proizvedena ni jedna serija), treba da se doda programu praćenja stabilnosti i da se testira najmanje jedanput godišnje kako bi se potvrdila stabilnost.

11.55 U slučaju aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) sa kratkim rokom trajanja, testiranje treba da se obavlja češće. Na primer, kod biotehnoloških/bioloških i drugih aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) koji imaju rok trajanja od godinu dana ili manje, uzorci za stabilnost treba da se uzimaju i testiraju jedanput mesečno tokom prva tri meseca, a nakon toga u tromesečnim intervalima. U slučaju kada postoje podaci koji potvrđuju da stabilnost aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) nije ugrožena, može se razmotriti izostavljanje određenih intervala za testiranje (npr. 9-mesečno testiranje).

11.56 Kada je odgovarajuće, uslovi čuvanja uzoraka za ispitivanje stabilnosti treba da budu u skladu sa ICH smernicama o stabilnosti.

11.6 Rok trajanja i datum ponovnog testiranja (retestiranja)

11.60 Kada neki međuproizvod treba da se prenese na mesto van kontrole proizvođačevog sistema upravljanja materijalima, a utvrđen je rok trajanja ili datum ponovnog testiranja, treba da budu raspoložive dodatne informacije o stabilnosti (npr. objavljeni podaci, rezultati testova).

11.61 Rok trajanja ili datum ponovnog testiranja aktivnog farmaceutskog sastojka (API) treba da se zasniva na proceni podataka dobijenih iz studija stabilnosti. Uobičajena je praksa da se koristi datum ponovnog testiranja, a ne datum isteka roka trajanja.

11.62 Preliminarni datumi isteka roka trajanja ili ponovnog testiranja aktivnog farmaceutskog sastojka (API) mogu da se zasnivaju na probnim (pilot scale) serijama ako (1) je kod probnih serija upotrebljen metod proizvodnje i procedura koja simulira krajnji proces koji će se koristiti kod komercijalne proizvodnje i (2) ako kvalitet aktivnog farmaceutskog sastojka (API) reprezentuje materijal koji će se proizvoditi za komercijalnom nivou.

11.63 Za ponovljeno testiranje potrebno je uzeti reprezentativni uzorak.

11.7 Rezervni/zadržani uzorci

11.70 Pakovanje i čuvanje rezervnih uzoraka vrši se radi potencijalne buduće procene kvaliteta serija aktivnih farmaceutskih sastojaka (API), a ne radi testiranja stabilnosti.

11.71 Na odgovarajući način obeleženi rezervni uzorci svake serije aktivnog farmaceutskog sastojka (API) treba da se čuvaju godinu dana posle isteka roka trajanja serije koji je označio proizvođač ili tri godine posle distribucije serije, a uzima se duži od navedena dva roka. U slučaju aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) sa određenim datumom ponovnog testiranja, rezervni uzorci slično treba da se čuvaju tri godine posle potpune distribucije serije od strane proizvođača.

11.72 Rezervni uzorak treba da se čuva u istom materijalu za pakovanje u kome se skladišti i aktivni farmaceutski sastojak (API) ili koji je ekvivalentan ili koji daje veću zaštitu od pakovanja za tržište. Potrebno je sačuvati dovoljne količine uzorka za sprovođenje bar dve kompletne farmakopejske analize ili, ako ne postoji monografija farmakopeje, dve kompletne analize po specifikaciji.

12 Validacija

12.1 Politika validacije

12.10 Sveukupna politika kompanije, planovi i pristup validaciji, uključujući i validaciju proizvodnih procesa, procedura čišćenja, analitičkih metoda, test procedura procesne kontrole, kompjuterizovanih sistema, kao i lica zadužena za izradu, pregled, odobravanje i dokumentovanje svake faze validacije, treba da se dokumentuju.

12.11 Kritične parametre/osobine po pravilu treba identifikovati tokom faze razvoja ili iz istorijskih podataka, a takođe treba odrediti i opsege neophodne za ponovljivost operacija. Ovo treba da podrazumeva sledeće:

- Definisanje aktivnog farmaceutskog sastojka (API) u pogledu njegovih kritičnih osobina proizvoda;

- Identifikovanje procesnih parametara koji mogu da utiču na kritične osobine kvaliteta aktivnog farmaceutskog sastojka (API);

- Utvrđivanje raspona vrednosti za svaki kritični procesni parametar za koji se očekuje da će se koristiti tokom rutinske proizvodnje i procesne kontrole.

12.12 Validacija treba da obuhvati one operacije za koje je utvrđeno da su kritične za kvalitet i čistoću aktivnog farmaceutskog sastojka (API).

12.2 Dokumentacija o validaciji

12.20 Potrebno je da postoji pisani protokol o validaciji u kome se navodi kako će se sprovesti validacija određenog procesa. Ovaj protokol treba da pregleda(ju) i odobri(e) služba(e) za kvalitet i druge zadužene službe.

12.21 U protokolu o validaciji treba da se navedu kritični procesni koraci i kriterijumi prihvatljivosti, kao i vrsta validacije koja će se sprovesti (npr. retrospektivna, prospektivna, tekuća), kao i broj serija.

12.22 Treba pripremiti izveštaj o validaciji koji se poziva na protokol o validaciji, i u kome se sumiraju dobijeni rezultati, daje komentar o bilo kakvim primećenim odstupanjima i izvlače odgovarajući zaključci, uključujući davanje preporuke za izmene kojima bi se korigovala odstupanja.

12.23 Bilo kakve varijacije protokola o validaciji treba da se dokumentuju uz odgovarajuće obrazloženje.

12.3 Kvalifikacija

12.30 Pre započinjanja aktivnosti validacije procesa, treba da se izvrši odgovarajuća kvalifikacija kritične opreme i pomoćnih sistema. Kvalifikacija se obično vrši sprovođenjem sledećih aktivnosti, pojedinačno ili kombinovano:

- Kvalifikacija dizajna (DQ): dokumentovano potvrđivanje da je predloženi dizajn postrojenja, opreme ili sistema pogodan za nameravanu svrhu;

- Instalaciona kvalifikacija (IQ): dokumentovano potvrđivanje da oprema ili sistemi, na način na koji su instalirani ili modifikovani, odgovaraju odobrenom dizajnu, preporukama proizvođača i/ili zahtevima korisnika;

- Operaciona kvalifikacija (OQ): dokumentovano potvrđivanje da oprema ili sistemi, na način na koji su instalirani ili modifikovani, funkcionišu kako je predviđeno u okviru očekivanog radnog opsega;

- Kvalifikacija performansi (PQ): dokumentovano potvrđivanje da oprema i pomoćni sistemi, na način na koji su povezani zajedno, mogu efektivno i ponovljivo da funkcionišu na osnovu odobrenog proizvodnog postupka i specifikacija.

12.4 Pristupi validaciji procesa

12.40 Validacija procesa (PV) je dokumentovano potvrđivanje da proces, kada se sprovodi u okviru uspostavljenih parametara, može da funkcioniše efektivno i ponovljivo i da proizvede međuproizvod ili aktivni farmaceutski sastojak (API) koji zadovoljava prethodno definisane specifikacije i karakteristike kvaliteta.

12.41 Postoje tri pristupa validaciji. Prospektivna validacija je poželjan pristup, ali postoje izuzeci kada se mogu primeniti drugi pristupi. Ovi pristupi i njihova primenljivost se navode u daljem tekstu.

12.42 Prospektivna validacija po pravilu treba da se vrši kod svih procesa proizvodnje aktivnih farmaceutskih sastojaka (API), kako je definisano u tački 12.12. Prospektivna validacija procesa proizvodnje aktivnog farmaceutskog sastojka (API) treba da se završi pre stavljanja u promet gotovog leka proizvedenog od tog aktivnog farmaceutskog sastojka (API).

12.43 Tekuća validacija se sprovedi u slučaju kada nisu dostupni podaci iz ponovljenih proizvodnih procesa zbog toga što je proizveden samo ograničen broj serija aktivnog farmaceutskog sastojka (API), zbog toga što se serije aktivnog farmaceutskog sastojka (API) proizvode retko, ili se proizvode validiranim procesom koji je modifikovan. Pre završetka tekuće validacije, serije aktivnog farmaceutskog sastojka (API) mogu da se puste u promet i koriste za proizvodnju leka za komercijalnu distribuciju na osnovu sveobuhvatnog monitoringa i testiranja serija aktivnog farmaceutskog sastojka (API).

12.44 U pogledu retrospektivne validacije može da se napraviti izuzetak za dobro uspostavljene procese koji se primenjuju bez značajnijih promena u pogledu kvaliteta aktivnog farmaceutskog sastojka (API) nastalih zbog promena u pogledu sirovinama, opreme, sistema, postrojenja/pogona ili proizvodnog procesa. Ovaj pristup validaciji može da se koristi u sledećim slučajevima:

(1) Kada su identifikovane kritične karakteristike kvaliteta i kritični parametri procesa;

(2) Kada su uspostavljeni odgovarajući kriterijumi prihvatljivosti i kontrole tokom procesa;

(3) Kada nije bilo značajnijih nedostataka/otkaza u procesu/kod proizvoda koji se ne mogu povezati sa greškom operatera ili otkazivanjem zbog neodgovarajuće opreme, i

(4) Kada su utvrđeni profili nečistoća za postojeći aktivni farmaceutski sastojak (API).

12.45 Serije odabrane za retrospektivnu validaciju treba da budu reprezentativne za sve serije proizvedene u toku perioda koji se pregleda, uključujući i sve serije koje nisu zadovoljile specifikacije, i treba da bude dovoljan broj serija kako bi se demonstrirala konzistentnost procesa. Kontrolni uzorci mogu da se testiraju u cilju dobijanja podataka za retrospektivnu validaciju procesa.

12.5 Program validacije procesa

12.50 Broj proizvedenih serija za validaciju zavisi od kompleksnosti procesa ili od veličine izmene procesa koji je u pitanju. Za prospektivnu i tekuću validaciju, po pravilu, treba koristiti serije proizvedene iz tri uzastopna uspešna proizvodna procesa, ali postoje situacije kada su potrebne dodatne serije koje treba da dokažu konzistentnost procesa (npr. kompleksni procesi proizvodnje aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili procesi proizvodnje aktivnog farmaceutskog sastojka (API) sa prolongiranim vremenom završetka). Kod retrospektivne validacije, po pravilu treba da se pregledaju podaci iz deset to trideset uzastopnih serija kako bi se procenila konzistentnost procesa, ali može da se ispita i manji broj serija ako to može da se opravda.

12.51 Tokom studija validacije procesa potrebno je kontrolisati i pratiti kritične parametre procesa. U proces validacije ne treba uključivati parametre procesa koji se ne odnose na kvalitet, kao što su, na primer, varijable/promenljive koje se kontrolišu kako bi se minimizirao utrošak električne energije ili korišćenje opreme.

12.52 Validacija procesa treba da potvrdi da je profil nečistoća svakog aktivnog farmaceutskog sastojka (API) u okviru utvrđenih limita. Profil nečistoća treba da bude sličan ili bolji od istorijskih podataka i, kada je to slučaj, profila utvrđenog tokom razvoja ili profila serija korišćenih za ključne kliničke i toksikološke studije.

12.6 Periodični pregled validiranih sistema

12.60 Sisteme i procese treba periodično proveravati kako bi se potvrdilo da i dalje funkcionišu na validan način. U slučaju kada nisu izvršene značajne izmene sistema ili procesa, a pregled kvaliteta potvrđuje da sistem ili proces konzistentno proizvode materijal koji je u skladu sa specifikacijama, po pravilu nije potrebna revalidacija.

12.7 Validacija čišćenja

12.70 Procedure čišćenja po pravilu treba da budu validirane. U načelu, validacija čišćenja treba da bude usmerena na situacije ili procesne korake u kojim kontaminacija ili prenošenje materijala predstavljaju najveći rizik za kvalitet aktivnog farmaceutskog sastojka (API). Na primer, u ranim fazama proizvodnje može da bude nepotrebno da se validiraju procedure čišćenja opreme kod kojih se rezidualne materije uklanjaju narednim fazama prečišćavanja.

12.71 Procedure validacije čišćenja treba da odražavaju trenutni način upotrebe opreme. U slučaju kada se različiti aktivni farmaceutski sastojci (API) ili međuproizvodi proizvode istom opremom i oprema se čisti primenom iste metode, za validaciju čišćenja može da se odabere reprezentativni međuproizvod ili aktivni farmaceutski sastojak (API). Izbor treba da se bazira na rastvorljivosti i težini čišćenja, kao i obračunu limita rezidua koji se zasniva na jačini, toksičnosti i stabilnosti.

12.72 U protokolu za validaciju čišćenja treba da se opiše oprema koja se čisti, procedure, materijali, prihvatljivi nivoi čistoće, parametri koje treba pratiti i kontrolisati i analitičke metode. U protokolu, takođe, treba da se navede vrsta uzoraka koje treba uzeti, kao i način na koji se oni prikupljaju i obeležavaju.

12.73 Uzorkovanje treba da uključi uzimanje brisa, ispiranje ili druge metode (npr. direktna ekstrakcija), prema konkretnom slučaju, kako bi se otkrili i rastvorljivi i nerastvorljivi rezidualni materijali. Metode uzorkovanja koje se primenjuju treba da budu takve da može kvantitativno da se odredi nivo rezidua preostalih na površini opreme posle čišćenja. Uzorkovanje brisom može da bude neizvodljivo kada kontaktne površine opreme nisu lako dostupne zbog dizajna opreme i/ili procesnih ograničenja (npr. unutrašnje površine creva, cevi za transfer, rezervoari reaktora sa malim prijemnim površinama ili rukovanje toksičnim materijalima, i mala "komplikovana" oprema kao što su mikronizatori i mikrofluidizatori).

12.74 Treba koristiti validirane analitičke metode koji su dovoljno osetljive da detektuju rezidue ili kontaminante. Limit detekcije svake analitičke metode treba da bude sa dovoljnom osetljivošću da mogu da detektuju uspostavljeni prihvatljivi nivoa rezidua ili kontaminananta. Za metode treba da se dokaže da je uspostavljen odgovarajući nivo izdvajanja ostatka (recovery). Rezidualni limiti treba da budu izvodljivi, dostižni, proverljivi i da budu zasnovani na najštetnijim reziduama. Limiti mogu se odrede na osnovu poznatog minimalnog farmakološkog, toksikološkog ili fiziološkog dejstva aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili njegove najštetnije komponente.

12.75 Studije čišćenja/sanitizacije opreme treba da se odnose na mikrobiološku i kontaminaciju endotoksinima kod onih procesa gde postoji potreba smanjenja ukupnog broja mikroorganizama ili količine endotoksina u aktivnom farmaceutskom sastojku (API), ili kod drugih procesa gde bi takva kontaminacija mogla da ima značaja (npr. korišćenje nesterilnih aktivnih farmaceutskih supstanci (API) u proizvodnji sterilnih proizvoda).

12.76 Procedure čišćenja treba da se prate u odgovarajućim intervalima posle validacije kako bi se osiguralo da su te procedure efektivne kada se koriste tokom rutinske proizvodnje. Čistoća opreme može da se prati analitičkim testiranjem i vizuelnim pregledom, gde je to izvodljivo. Vizuelni pregled može da omogući detekciju veće kontaminacije koncentrisane na malim površinama, koja bi inače mogla ostati neprimećena ako bi se primenilo samo uzorkovanje i/ili analiza.

12.8 Validacija analitičkih metoda

12.80 Analitičke metode treba da se validiraju, osim u slučaju kada je metoda koja se koristi opisana u farmakopeji ili drugoj priznatoj referentnoj knjizi standarda. Ipak, pogodnost svih korišćenih metoda testiranja treba proveriti u aktuelnim uslovima upotrebe i dokumentovati.

12.81 Metode treba da se validiraju uključujući i razmatranja o karakteristikama iz ICH smernica o validaciji analitičkih metoda. Nivo izvršene validacije treba da odgovara svrsi analize i fazi proizvodnog procesa aktivnog farmaceutskog sastojka (API).

12.82 Odgovarajuću kvalifikaciju analitičke opreme treba razmotriti pre započinjanja validacije analitičkih metoda.

12.83 O bilo kakvoj modifikaciji validirane analitičke metode treba da se vode kompletni zapisi. Ovi zapisi treba da sadrže razlog modifikacije i odgovarajuće podatke kojima se potvrđuje da modifikacija daje rezultate koji su precizni i pouzdani koliko i uspostavljeni metod.

13 Kontrola izmena

13.10 Treba da se uspostavi formalni sistem kontrole izmena kako bi se procenile sve izmene koje mogu da utiču na proizvodnju i kontrolu međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API).

13.11 Pisane procedure treba da omoguće identifikaciju, dokumentovanje, odgovarajuću proveru i odobravanje izmena u pogledu sirovina, specifikacija, analitičkih metoda, postrojenja/pogona, pomoćnih sistema, opreme (uključujući kompjuterski hardver), procesnih koraka, materijala za obeležavanje i pakovanje i kompjuterskog softvera.

13.12 Bilo kakve predloge za izmene relevantne za Dobru proizvođačku praksu treba da sastave, pregledaju i odobre odgovarajuće organizacione službe, a služba(e) za kvalitet treba da ih pregleda(ju) i odobri(e).

13.13 Mogući uticaj predloženih izmena na kvalitet međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka treba da se proceni. Procedura klasifikacije može da bude korisna za određivanje nivoa testiranja, validacije i dokumentovanja neophodnog za obrazlaganje izmena validacionog procesa. Izmene se mogu klasifikovati (npr. kao manje ili veće) u zavisnosti od prirode i veličine izmena, kao i od efekata koje ove izmene mogu imati na proces. Na osnovu naučne procene treba da se odredi koja dodatna testiranja i studije validacije su odgovarajuće za obrazlaganje izmene validiranog procesa.

13.14 Prilikom implementacije odobrenih izmena, treba preduzeti mere koje će obezbedi reviziju svih dokumenata na koja se izmene odnose.

13.15 Nakon implementacije izmene, treba da se izvrši procena prvih serija proizvedenih ili testiranih nakon izmene.

13.16 Treba proceniti u kojoj meri kritične izmene mogu potencijalno da utiču na utvrđene datume ponovnog testiranja ili rok trajanja. Ako je potrebno, uzorci međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API) proizvedeni primenom modifikovanog procesa mogu da se podvrgnu ubrzanom programu studija stabilnosti i/ili mogu da se dodaju programu praćenja stabilnosti.

13.17 Aktuelnim proizvođačima farmaceutskih oblika treba prijaviti izmene u odnosu na uspostavljene procedure kontrole proizvodnje i procesa koje mogu da utiču na kvalitet aktivnog farmaceutskog sastojka (API).

14 Odbijanje i ponovna upotreba materijala

14.1 Odbijanje

14.10 Međuproizvodi i aktivni farmaceutski sastojci (API) koji ne zadovoljavaju zahteve uspostavljene specifikacije, kao takvi treba da se obeleže i stave u karantin. Ovi međuproizvodi ili aktivni farmaceutski sastojci (API) mogu da se dorade, reprocesiraju/prerade na način kako je opisano u sledećem odeljku. Treba da se vode zapisi o mestu konačnog odlaganja odbijenih materijala.

14.2 Prerada/reprocesiranje

14.20 Ponovno uvođenje u proces i reprocesiranje međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API), uključujući i one koji ne ispunjavaju zahteve standarda ili specifikacija, i to ponavljanjem faze kristalizacije ili drugih odgovarajućih faza hemijske ili fizičke manipulacije (npr. destilacija, filtracija, hromatografija, mlevenje), a koje predstavljaju deo uspostavljenog procesa proizvodnje, generalno se smatra prihvatljivim. Međutim, ako se takvo reprocesiranje koristi za veći broj serija, onda takvo reprocesiranje treba da bude sastavni deo standardnog procesa proizvodnje.

14.21 Nastavak procesne faze, nakon što je test procesne kontrole pokazao da faza nije završena, smatra se delom normalnog procesa. To se ne smatra preradom/reprocesiranjem.

14.22 Vraćanje neizreagovalog materijala u proces i ponavljanje neke hemijske reakcije smatra se preradom/reprocesiranjem, osim ako to nije deo uspostavljenog procesa. Takvoj preradi/reprocesiranju treba da prethodi pažljiva procena kojom se obezbeđuje da na kvalitet međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API) nije štetno delovalo potencijalno formiranje sporednih (nus) proizvoda i proizvoda prekomerne reakcije.

14.3 Dorada

14.30 Pre donošenja odluke o doradi serija koje ne ispunjavaju zahteve uspostavljenih standarda ili specifikacija, treba da se ispita razlog njihove neusaglašenosti.

14.31 Serije koje su dorađene treba podvrgnuti odgovarajućoj proceni, testiranju, ispitivanju stabilnosti ako je potrebno, i dokumentovanju kako bi se dokazalo da je dorađeni proizvod ekvivalentnog kvaliteta kao proizvod koji je proizveden u prvobitnom procesu. Tekuća validacija je često odgovarajući pristup validaciji procedure dorade. To se omogućava protokolom koji definiše proceduru dorade, način na koji će se ona sprovesti i rezultate koji se očekuju. Ako treba da se doradi samo jedna serija, može da se napiše izveštaj, a serija da se pusti u promet kada se ustanovi da je prihvatljivog kvaliteta.

14.32 Procedure treba da omoguće poređenje profila nečistoće svake dorađene serije sa serijama proizvedenim primenom uspostavljenih procesa. U slučaju kada su rutinske analitičke metode neadekvatne za karakterizaciju dorađene serije, potrebno je koristiti dodatne metode.

14.4 Regenerisanje materijala i rastvarača

14.40 Regenerisanje (npr. od matičnog rastvora ili filtrata) reaktanata, međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) smatra se prihvatljivim pod uslovom da postoje odobrene procedure za regenerisanje i kada regenerisani materijali ispunjavaju zahteve specifikacije uspostavljene za njihovu nameravanu upotrebu.

14.41 Rastvarači mogu da se regenerišu i ponovo upotrebe u istim ili različitim procesima pod uslovom da se procedure regenerisanja kontrolišu i prate kako bi se obezbedilo da rastvarači zadovoljavaju zahteve odgovarajućih standarda pre ponovne upotrebe ili mešanja sa drugim odobrenim materijalima.

14.42 Novi i regenerisani rastvarači i reagensi mogu da se mešaju ako je odgovarajućim testovima dokazano da su ove mešavine odgovarajuće za sve proizvodne procese u kojima treba da se upotrebe.

14.43 Upotreba regenerisanih rastvarača, matičnih rastvora i drugih regenerisanih materijala treba adekvatno da se dokumentuje.

14.5 Povraćaj

14.50 Vraćeni međuproizvodi ili aktivni farmaceutski sastojci (API) treba kao takvi da se obeleže i stave u karantin.

14.51 Ako uslovi pod kojima su vraćeni međuproizvodi ili aktivni farmaceutski sastojci (API) skladišteni ili transportovani pre ili za vreme vraćanja, ili ako stanje njihovih kontejnera, izazivaju sumnju u kvalitet, vraćene međuproizvode ili aktivne farmaceutske sastojke (API) treba preraditi/reprocesirati, doraditi ili uništiti, šta je od toga odgovarajuće.

14.52 Treba voditi zapise o vraćenim međuproizvodima ili aktivnim farmaceutskim sastojcima (API). Za svaki povraćaj dokumentacija treba da sadrži sledeće:

- Ime i adresa primaoca robe;

- Naziv međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API), broj serije i vraćenu količinu;

- Razlog za vraćanje;

- Upotreba ili odlaganje vraćenog međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API).

15 Reklamacije i povlačenja iz prometa

15.10 Sve reklamacije u vezi sa kvalitetom, bilo da su primljene usmeno ili pismeno, treba da se evidentiraju i istraže u skladu sa pisanom procedurom.

15.11 Zapisi o reklamacijama treba da sadrže sledeće:

- Ime i adresu podnosioca reklamacije;

- Ime (i, kada je to potrebno, funkciju) i telefonski broj lica koje podnosi reklamaciju;

- Prirodu/vrstu reklamacije (uključujući i naziv i broj serije aktivnog farmaceutskog sastojka (API));

- Datum prijema reklamacije;

- Mere koje su odmah preduzete (uključujući i datume i identitet lica koje je preduzelo mere);

- Bilo koju kasnije preduzetu meru;

- Odgovor dat podnosiocu reklamacije (uključujući datum slanja odgovora); i

- Konačnu odluku u vezi sa serijom ili lotom međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API).

15.12 Zapisi o reklamacijama treba da se vode tako da mogu da se procenjuju trendovi, učestalost po proizvodu i težina, sa ciljem preduzimanja dodatnih i, ako je potrebno, neodložnih korektivnih mera.

15.13 Treba da postoji pisana procedura kojom se definišu okolnosti u kojima treba razmotriti povlačenje nekog međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API).

15.14 Procedurom povlačenja treba da se odredi ko treba da bude uključen u procenu informacija, kako treba pokrenuti povlačenje, koga treba obavestiti o povlačenju i kako treba postupati sa povučenim materijalom.

15.15 U slučaju ozbiljne ili potencijalno po život opasne situacije potrebno je informisati lokalne, nacionalne i/ili međunarodne nadležne organe/institucije i zatražiti njihov savet.

16 Ugovorni proizvođači (uključujući i laboratorije)

16.10 Svi ugovorni proizvođači (uključujući i laboratorije) treba da su usaglašeni sa Dobrom proizvođačkom praksom definisanom u ovim smernicama. Posebnu pažnju treba obratiti na prevenciju unakrsne kontaminacije i održavanje sledljivosti.

16.11 Ugovorne proizvođače (uključujući i laboratorije) treba da proceni davalac ugovora, kako bi se obezbedila usaglašenost specifičnih operacija koje se sprovode na mestima izvršenja ugovora sa Dobrom proizvođačkom praksom.

16.12 Treba da postoji zaključen pisani ugovor ili formalni sporazum između davaoca i primaoca ugovora, koji detaljno definiše odgovornost svake od ugovornih strana u vezi sa Dobrom proizvođačkom praksom, uključujući i preduzimanje mera u vezi kvaliteta.

16.13 Ugovor treba da omogući davaocu ugovora da izvrši proveru postrojenja/pogona primaoca ugovora u pogledu usaglašenosti sa Dobrom proizvođačkom praksom.

16.14 Kada je ugovorom dozvoljeno podugovaranje, primalac ugovora ne sme da prenosi na treće lice nikakav posao koji mu je ugovorom poveren, bez prethodno obavljene procene od strane davaoca ugovora i njegovog odobrenja.

16.15 Zapise o proizvodnji i laboratorijskim analizama treba čuvati na mestu sprovođenja aktivnosti i one treba da budu dostupne u svakom trenutku.

16.16 Izmene procesa, opreme, metoda testiranja, specifikacija ili drugih ugovornih zahteva mogu da se vrše samo ako je davalac ugovora upoznat o tome i ako odobrava te izmene.

17 Zastupnici, posrednici, prodavci, distributeri, prepakivači i firme koje vrše ponovno obeležavanje

17.1 Primenljivost

17.10 Ovaj odeljak odnosi se na bilo koju firmu osim originalnog proizvođača, koja se bavi prodajom i/ili dolazi u posed, vrši prepakivanje, ponovno obeležavanje, rukovanje, distribuciju ili skladištenje aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda.

17.11 Svi zastupnici, posrednici, prodavci, distributeri, prepakivači i firme koje vrše ponovno obeležavanje treba da posluju u skladu sa Dobrom proizvođačkom praksom onako kako je to utvrđeno u ovim smernicama.

17.2 Sledljivost distribuiranih aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) i međuproizvoda

17.20 Zastupnici, posrednici, prodavci, distributeri, prepakivači ili firme koje vrše ponovno obeležavanje treba da održavaju potpunu sledljivost aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) i međuproizvoda koje distribuiraju. Dokumenta koja treba zadržati i koja treba da stoje na raspolaganju su sledeća:

- Identitet originalnog proizvođača;

- Adresa originalnog proizvođača;

- Narudžbenice;

- Tovarni listovi (transportna dokumentacija);

- Dokumentacija o prijemu;

- Naziv ili oznaka aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda;

- Proizvođačev broj serije;

- Zapisi o transportu i distribuciji;

- Sve autentične/originalne Sertifikate analiza, uključujući i one od originalnog proizvođača;

- Datum ponovnog testiranja ili rok trajanja.

17.3 Upravljanje kvalitetom

17.30 Zastupnici, posrednici, prodavci, distributeri, prepakivači ili firme koje vrše ponovno obeležavanje treba da uspostave, dokumentuju i implementiraju efektivan sistem upravljanja kvalitetom, kako je navedeno u Odeljku 2.

17.4 Prepakivanje, ponovno obeležavanje i čuvanje aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) i međuproizvoda

17.40 Prepakivanje, ponovno obeležavanje i čuvanje aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) i međuproizvoda treba da se vrši pod odgovarajućim kontrolama dobre proizvođačke prakse kako je predviđeno u ovim smernicama, a u cilju izbegavanja mešanja/zamena i gubitka identiteta ili čistoće aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda.

17.41 Prepakivanje treba da se sprovodi pod odgovarajućim ambijentalnim uslovima kako bi se izbegla kontaminacija i unakrsna kontaminacija.

17.5 Stabilnost

17.50 U slučaju kada se vrši prepakivanje aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda u kontejner čija se vrsta razlikuje od one koju je koristio proizvođač aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda, treba sprovesti studije stabilnosti kako bi se opravdali definisani datumi roka trajanja ili ponovnog testiranja.

17.6 Prenošenje informacija

17.60 Zastupnici, posrednici, distributeri, prepakivači ili ponovni obeležavači treba da prenesu kupcu sve informacije, u vezi sa kvalitetom ili zakonskom regulativom, dobijene od proizvođača aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda, kao i one dobijene od kupca proizvođaču aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda.

17.61 Zastupnik, posrednik, prodavac, distributer, prepakivač ili firma koja vrši ponovno obeležavanje, koji isporučuje/snabdeva kupca aktivnim farmaceutskim sastojkom (API) ili međuproizvodom, treba da obezbedi podatke o imenu originalnog proizvođača aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda, kao i broju(evima) serije(a) koja je isporučena.

17.62 Zastupnik, takođe, treba na zahtev regulatornih organa da im obezbedi i podatke o identitetu originalnog proizvođača aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda. Originalni proizvođač može regulatornim organima da odgovori direktno ili preko svojih ovlašćenih zastupnika, u zavisnosti od pravnog odnosa između ovlašćenih zastupnika i originalnog proizvođača aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda. (U ovom kontekstu "ovlašćen" znači ovlašćen od strane proizvođača).

17.63 Treba se pridržavati specifičnih uputstava za Sertifikate analiza opisanih u Odeljku 11.4.

17.7 Postupanje u slučaju reklamacija i povlačenja iz prometa

17.70 Zastupnici, posrednici, prodavci, distributeri, prepakivači ili firme koje vrše ponovno obeležavanje treba da vode zapise o reklamacijama i povlačenjima, kako je navedeno u Odeljku 15, za sve reklamacije i povlačenja o kojima imaju saznanje.

17.71 Ako to situacija zahteva, zastupnici, posrednici, prodavci, distributeri, prepakivači ili firme koje vrše ponovno obeležavanje treba da razmotre reklamaciju zajedno sa originalnim proizvođačem aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda, kako bi utvrdili da li treba preduzeti bilo kakve dalje mere, bilo kod drugih kupaca koji su možda primili ovaj aktivni farmaceutski sastojak (API) ili međuproizvod, ili kod regulatornih organa, ili kod oboje. Odgovarajuća strana treba da sprovede i dokumentuje istragu o uzroku reklamacije ili povlačenja.

17.72 Kada je reklamacija upućena originalnom proizvođaču aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda, zapisi koje vode zastupnici, posrednici, prodavci, distributeri, prepakivači ili firme koje vrše ponovno obeležavanje treba da sadrže i svaki odgovor dobijen od originalnog proizvođača aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda (uključujući datum i dobijene informacije).

17.8 Rukovanje vraćenim proizvodima

17.80 Vraćenim proizvodima treba rukovati na način kako je opisano u Odeljku 14.52. Zastupnici, posrednici, prodavci, distributeri, prepakivači ili firme koje vrše ponovno obeležavanje treba da vode dokumentaciju o vraćenim aktivnim farmaceutskim sastojcima (API) ili međuproizvodima.

18 Posebno uputstvo za aktivne farmaceutske sastojke (API) koji se proizvode kultivacijom ćelija/fermentacijom

18.1 Opšte napomene

18.10 Odeljak 18 se odnosi na specifične kontrole aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) ili međuproizvoda koji se proizvode kultivacijom ćelija ili fermentacijom, uz upotrebu prirodnih ili rekombinantnih organizama, a koje nisu na odgovarajući način obuhvaćene u prethodnim odeljcima. Namera nije da se ovaj odeljak sagledava mimo ostalih. Generalno, i u ovom slučaju se primenjuju principi dobre proizvođačke prakse opisani u drugim odeljcima ovih smernica. Treba napomenuti da su isti principi u slučaju fermentacije za "klasične" procese za proizvodnju malih molekula i za procese u kojima se koriste rekombinantni i ne-rekombinantni organizmi za proizvodnju proteina i/ili polipeptida, osim što se nivoi kontrole razlikuju. Kada god je to izvodljivo, u ovom odeljku se ukazuje na te razlike. Po pravilu, nivo kontrole biotehnoloških procesa koji se koriste za proizvodnju proteina i polipeptida je veći od onoga koji se primenjuje kod klasičnih procesa fermentacije.

18.11 Termin "biotehnološki proces" (biotech) odnosi se na upotrebu ćelija ili organizama koji su generisani ili modifikovani rekombinantnom DNK, hibridomom ili nekom drugom tehnologijom kako bi se proizveli aktivni farmaceutski sastojci (API). Aktivni farmaceutski sastojci (API) proizvedeni biotehnološkim procesima se obično sastoje od supstanci sa velikom molekulskom težinom, kao što su, na primer, proteini i polipeptidi, za koje se u ovom Odeljku daju posebna uputstva. Određeni aktivni farmaceutski sastojci (API) niske molekulske težine, kao što su, na primer, antibiotici, amino kiseline, vitamini i ugljeni hidrati mogu takođe da se proizvode tehnologijom rekombinantne DNK. Nivo kontrole ovih aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) je sličan onom koji se koristi kod klasične fermentacije.

18.12 Termin "klasična fermentacija" odnosi se na procese kod kojih se u proizvodnji aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) koriste mikroorganizmi koji postoje u prirodi i/ili oni koji su modifikovani konvencionalnim metodima (npr. zračenjem ili hemijskom mutagenezom). Aktivni farmaceutski sastojci (API) proizvedeni "klasičnom fermentacijom" su obično proizvodi niske molekularne težine, kao što su, na primer, antibiotici, amino kiseline, vitamini i ugljeni hidrati.

18.13 Proizvodnja aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) ili međuproizvoda od ćelijskih kultura ili fermentacijom podrazumeva biološke procese kao što su kultivacija ćelija ili ekstrakcija i prečišćavanje materija iz živih organizama. Treba napomenuti da mogu da postoje dodatni procesni koraci, kao što je, na primer, fizičko-hemijska modifikacija, a koji predstavljaju deo proizvodnog procesa. Sirovine koje se koriste (podloge za kulture, puferske komponente) mogu da predstavljaju potencijal za rast mikrobioloških kontaminanata. U zavisnosti od izvora, metoda izrade i nameravane upotrebe aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda, može da bude potrebna kontrola prethodnog biološkog opterećenja (bioburden), kontaminacije virusima i/ili endotoksinima tokom proizvodnje i monitoringa procesa u odgovarajućim fazama.

18.14 U svim fazama proizvodnje treba uspostaviti odgovarajuće kontrole kako bi se osigurao kvalitet međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API). Kako primena ove smernice počinju od faze kultivacije ćelija/fermentacije, prethodne faze (npr. stvaranje banke ćelija) treba da se vrše uz primenu odgovarajućih procesnih kontrola. Ove smernice se odnose na kultivaciju ćelija/fermentaciju od momenta kada se iz banke ćelija uzima bočica radi upotrebe u proizvodnji.

18.15 Treba obezbediti odgovarajuću ambijentalnu i kontrolu opreme kako bi se minimizirao rizik od kontaminacije. Kriterijumi prihvatljivosti u pogledu ambijentalnih uslova i učestalosti monitoringa treba da zavise od faze i uslova proizvodnje (otvoreni, zatvoreni ili izolovani sistemi).

18.16 Po pravilu, procesne kontrole treba da obuhvate sledeće:

- Održavanje radne banke ćelija (kada je to odgovarajuće);

- Pravilnu inokulaciju i širenje kulture;

- Kontrolu kritičnih operacionih parametara u toku fermentacije/kultivacije ćelija;

- Monitoring procesa rasta ćelija, održivosti (za većinu procesa ćelijskih kultura) i produktivnosti, kada je to odgovarajuće;

- Procedure berbe i prečišćavanja kojima se uklanjaju ćelije, ćelijski ostaci i komponente podloge, čime se vrši zaštita međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API) od kontaminacije (posebno mikrobiološke prirode) i od gubitka kvaliteta;

- Praćenje biološkog opterećenja, gde je to potrebno, nivoa endotoksina u odgovarajućim fazama proizvodnje; i

- Virusnu bezbednost, kao što je opisano u ICH Smernicama Q5A "Kvalitet biotehnoloških proizvoda: Procena virusne bezbednosti biotehnoloških proizvoda dobijenih iz ćelijskih linija ljudskog ili životinjskog porekla".

18.17 Kada je to potrebno, treba dokazati uklanjanje komponenata podloge, proteina ćelija domaćina, drugih nečistoća vezanih za proces, nečistoća vezanih za proizvod i kontaminanata.

18.2 Održavanje banke ćelija i vođenje zapisa

18.20 Pristup bankama ćelija treba da bude ograničen na ovlašćeno osoblje.

18.21 Uslovi skladištenja za banke ćelija treba da su takvi da se očuva vitalnost i spreči kontaminacija.

18.22 Treba voditi zapise o upotrebi bočica iz banaka ćelija i o uslovima skladištenja.

18.23 Kada je to odgovarajuće, banke ćelija treba periodično proveravati kako bi se odredila pogodnost za upotrebu.

18.24 Za kompletnije informacije o stvaranju banaka ćelija, pogledati ICH smernice Q5D "Kvalitet biotehnoloških proizvoda: Derivacija i karakterizacija ćelijskih substrata koji se koriste za proizvodnju biotehnoloških/bioloških proizvoda".

18.3 Kultivacija ćelija/fermentacija

18.30 Kada treba na aseptičan način dodati ćelijske supstrate, podloge, pufere i gasove, treba koristiti zatvorene ili izolovane sisteme gde god je to moguće. Ako se inokulacija u inicijalnom sudu ili naknadno transferisanje ili dodavanje (medijuma, pufera) vrši u otvorenim sudovima, treba da postoje kontrole i procedure kako bi se minimizirao rizik od kontaminacije.

18.31 U slučaju kada kvalitet aktivnog farmaceutskog sastojka (API) može da bude ugrožen kontaminacijom mikroorganizmima, tada aktivnosti u kojima se koriste otvoreni sudovi treba da se vrši u biološki bezbednom kabinetu ili na sličan način kontrolisanoj radnoj sredini.

18.32 Osoblje treba da nosi odgovarajuću odeću i da preduzima posebne mere predostrožnosti pri rukovanju kulturama.

18.33 Treba vršiti monitoring kritičnih operativnih, odnosno radnih parametara (na primer temperatura, pH, brzina agitacije, dodavanje gasova, pritisak) kako bi se obezbedila konzistentnost sa uspostavljenim procesom. Takođe, treba pratiti rast ćelija, vitalnost (kod većine procesa ćelijskih kultura), a kada je to odgovarajuće, i produktivnost. Kritični parametri će varirati od procesa do procesa, a kod klasične fermentacije određeni parametri (na primer, vitalnost ćelija) ne moraju da se prate.

18.34 Oprema za kultivaciju ćelija treba da se čisti i steriliše posle upotrebe. Kada je odgovarajuće, oprema za fermentaciju treba da se čisti i steriliše i sanitizuje ili steriliše.

18.35 Podloga za kulture treba da se steriliše pre upotrebe, kada je to odgovarajuće, kako bi se zaštitio kvalitet aktivnog farmaceutskog sastojka (API).

18.36 Treba da postoje odgovarajuće procedure za detekciju kontaminacije i određivanja mera koje je potrebno preduzeti. Ovo treba da obuhvati procedure kojima se određuje uticaj kontaminacije na proizvod i procedure za dekontaminaciju opreme i njeno vraćanje u upotrebno stanje za naredne serije. Strani organizmi uočeni tokom procesa fermentacije treba, kada je to odgovarajuće, da se identifikuju i, ukoliko je potrebno, treba da se proceni njihov uticaj na kvalitet proizvoda. Rezultati takvih procena treba da se uzmu u obzir prilikom odobravanja proizvedenog materijala.

18.37 Treba voditi zapise o slučajevima pojave kontaminacije.

18.38 Zajednička, višenamenska oprema (za više proizvoda) može da zahteva dodatno testiranje posle čišćenja između proizvodnje različitih proizvoda, kada je to odgovarajuće, da bi se na minimizirao rizik od unakrsne kontaminacije.

18.4 Berba, izolovanje i prečišćavanje

18.40 Faze berbe, bilo u cilju uklanjanja ćelija ili ćelijskih komponenti ili sakupljanja ćelijskih komponenti posle disrupcije, treba da se vrše upotrebom opreme i u prostorima koji su dizajnirani tako da se minimizira rizik od kontaminacije.

18.41 Procedure berbe i prečišćavanja za uklanjanje ili inaktivaciju proizvodnog organizma, ćelijskih ostataka i komponenti podloga (uz istovremeno minimiziranje razgrađivanja, kontaminacije i gubitka kvaliteta) treba da budu odgovarajuće kako bi se obezbedilo da su regenerisani međuproizvodi ili aktivni farmaceutski sastojci (API) konzistentnog kvaliteta.

18.42 Sva oprema treba da se pravilno očisti i, kada je to primenljivo, da se sanitizuje posle upotrebe. Uzastopna proizvodnja više serija bez čišćenja opreme je primenljiva ako se time ne ugrožava kvalitet međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API).

18.43 U slučaju kada se koriste otvoreni sistemi, prečišćavanje treba da se vrši pod ambijentalnim uslovima odgovarajućim za očuvanje kvaliteta proizvoda.

18.44 Dodatne kontrolne mere, kao što je, na primer, upotreba namenskih smola za hromatografiju ili dodatno testiranje, mogu da budu potrebne ako oprema treba da se koristi za više proizvoda.

18.5 Uklanjanje virusa /koraci inaktivacije

18.50 Pogledati ICH smernice Q5A "Kvalitet biotehnoloških proizvoda: Procena virusne bezbednosti biotehnoloških proizvoda dobijenih iz linija ćelija ljudskog ili životinjskog porekla" ukoliko su potrebne specifičnije informacije.

18.51 Uklanjanje virusa i koraci inaktivacije virusa su kritični procesni koraci za neke procese i treba ih obavljati u okviru validiranih parametara.

18.52 Treba preduzeti odgovarajuće mere predostrožnosti kako bi se sprečila potencijalna virusna kontaminacija iz prethodnih u naknadne korake uklanjanja/inaktivacije virusa. Stoga, upotrebu otvorenih sistema proizvodnje treba ograničiti u prostorima odvojenim od drugih procesnih aktivnosti, za koje su obezbeđeni odvojeni sistemi za vazduh.

18.53 Po pravilu, za različite faze prečišćavanja se ne koristi ista oprema. Međutim, ako je potrebno da se koristi ista oprema, ona treba da se na odgovarajući način čisti i sanitizuje pre ponovne upotrebe. Treba preduzeti odgovarajuće mere predostrožnosti da bi se sprečilo potencijalno prenošenje virusa (npr. preko opreme ili iz okruženja) iz prethodnih faza.

19 Aktivni farmaceutski sastojci (API) za upotrebu u kliničkim ispitivanjima

19.1 Opšte napomene

19.10 Nisu sve kontrolne mere, koje su opisane u prethodnim odeljcima ovih smernica, odgovarajuće za proizvodnju novog aktivnog farmaceutskog sastojka (API) za potrebe kliničkog ispitivanja u toku njegovog razvoja. U Odeljku 19 su data specifična uputstva za ove slučajeve.

19.11 Kontrole koje se primenjuju u proizvodnji aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) za upotrebu u kliničkim ispitivanjima treba da budu u skladu sa fazom razvoja leka u čijem je sastavu aktivni farmaceutski sastojak (API). Proces i procedure testiranja treba da budu fleksibilni kako bi se omogućile izmene kako se saznanja o procesu povećavaju a kliničko ispitivanje leka napreduje od pretkliničkih faza do faza kliničkog ispitivanja. Onda kada razvoj leka dostigne fazu kada se aktivni farmaceutski sastojak (API) proizvodi za upotrebu u lekovima namenjenim za klinička ispitivanja, proizvođači treba da obezbede da se aktivni farmaceutski sastojci (API) proizvode u odgovarajućim postrojenjima/pogonima, upotrebom odgovarajućih proizvodnih i kontrolnih procedura, kako bi se obezbedio kvalitet aktivnog farmaceutskog sastojka (API).

19.2 Kvalitet

19.20 Treba primeniti odgovarajuće koncepte dobre proizvođačke prakse u proizvodnji aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) namenjenih za upotrebu u kliničkim ispitivanjima sa odgovarajućim mehanizmom za odobravanje svake serije.

19.21 Potrebno je da postoji služba(e) za kvalitet nezavisna(e) od proizvodnje, radi odobravanja ili odbijanja svake serije aktivnog farmaceutskog sastojka (API) namenjenog za upotrebu u kliničkim ispitivanjima.

19.22 Neke od aktivnosti testiranja koje obično vrši(e) služba(e) za kvalitet mogu da se vrše u okviru drugih organizacionih jedinica.

19.23 Mere za postizanje kvaliteta treba da uključe sistem za testiranje sirovina, materijala za pakovanje, međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API).

19.24 Treba vršiti procenu problema u toku procesa i problema u vezi sa kvalitetom.

19.25 Obeležavanje aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) namenjenih za upotrebu u kliničkim ispitivanjima treba da se kontroliše na odgovarajući način, a materijal namenjen za upotrebu u ispitivanjima treba da bude obeležen kao takav.

19.3 Oprema i postrojenja/pogoni

19.30 U toku svih faza kliničkog razvoja, uključujući i upotrebu pilot postrojenja ili laboratorija za proizvodnju serija aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) za upotrebu u kliničkim ispitivanjima, treba da postoje procedure kako bi se obezbedilo da oprema bude kalibrisana, čista i pogodna za namenjenu upotrebu.

19.31 Procedure koje se odnose na korišćenje postrojenja/pogona treba da obezbede rukovanje materijalima na takav način koji minimizira rizik od kontaminacije i unakrsne kontaminacije.

19.4 Kontrola sirovina

19.40 Sirovine koje se koriste u proizvodnji aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) namenjenih za upotrebu u kliničkim ispitivanjima treba da se procene testiranjem, ili da se dobiju sa izvršenom analizom od strane dobavljača i podvrgnu testiranju identifikacije. U slučaju materijala koji se smatra opasnim, dovoljna je analiza od strane dobavljača.

19.41 U nekim slučajevima, pogodnost sirovine može da se odredi pre upotrebe na osnovu prihvatljivosti u reakcijama malog nivoa (npr. test upotrebe), pre nego samo na osnovu analitičkog testiranja.

19.5 Proizvodnja

19.50 Proizvodnja aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) za upotrebu u kliničkim ispitivanjima treba da se dokumentuje u laboratorijskim sveskama, Evidencijama o proizvodnji serije, ili na drugi odgovarajući način. Ova dokumenta treba da sadrže informacije o upotrebi proizvodnih materijala, opreme, o procesiranju i naučne opservacije.

19.51 Očekivani proizvodni prinosi mogu više da variraju i da budu manje definisani nego očekivani proizvodni doprinosi koji se koriste kod komercijalnih procesa. Nisu neophodne istrage varijacija proizvodnih prinosa.

19.6 Validacija

19.60 Validacija procesa u proizvodnji aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) namenjenih za upotrebu u kliničkim ispitivanjima obično nije odgovarajuća kada se proizvodi samo jedna serija aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili kada je zbog izmena procesa nastalih tokom razvoja aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ponovljivost serije otežana ili nedovoljno egzaktna. U toku faze razvoja, kvalitet aktivnog farmaceutskog sastojka (API) obezbeđuje se kombinacijom primene kontrola, kalibracijom i gde je to odgovarajuće kvalifikacijom opreme.

19.61 Validacija procesa treba da se sprovodi u skladu sa Odeljkom 12 kada se serije proizvode za komercijalnu upotrebu, čak i kada se takve serije proizvode kao probne ili kao male serije.

19.7 Izmene

19.70 U toku razvoja očekuju se izmene, kao posledica sticanja novih saznanja i podizanja nivoa proizvodnje. Svaku izmenu u pogledu proizvodnje, specifikacija ili procedura testiranja treba adekvatno evidentirati.

19.8 Laboratorijske kontrole

19.80 Iako analitičke metode koje se koriste za procenu serije aktivnog farmaceutskog sastojka (API) namenjenog za upotrebu u kliničkim ispitivanjima mogu da ne budu validirane, one treba da budu naučno utemeljene.

19.81 Treba da postoji sistem čuvanja rezervnih uzoraka svih serija. Ovim sistemom treba da se obezbedi čuvanje dovoljne količine svakog rezervnog uzorka u odgovarajućem vremenskom periodu posle odobravanja, završetka ili prestanka primene.

19.82 Određivanje roka trajanja i datuma ponovnog testiranja, onako kako je definisano u tački 11.6, primenljivo je na postojeće aktivne farmaceutske sastojke (API) koji se koriste u kliničkim ispitivanjima. Za nove farmaceutske sastojke (API), tačka 11.6 obično nije primenljiva u ranim fazama kliničkog ispitivanja.

19.9 Dokumentacija

19.90 Treba da postoji sistem kojim se obezbeđuje dokumentovanje i dostupnost informacija dobijenih tokom razvoja i proizvodnje aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) namenjenih za upotrebu u kliničkim ispitivanjima.

19.91 Razvoj i primena analitičkih metoda koji se koriste kao podrška kod puštanja u promet serije aktivnog farmaceutskog sastojka (API) namenjenog za klinička ispitivanja treba da se na odgovarajući način dokumentuju.

19.92 Treba koristiti sistem za čuvanje zapisa i dokumenta o proizvodnji i kontrolama. Ovaj sistem treba da obezbedi da se zapisi i dokumenta čuvaju tokom odgovarajućeg vremenskog perioda posle odobravanja, završetka ili prestanka primene.

20 Rečnik termina

Aktivni farmaceutski sastojak (API) (ili lekovita supstanca)

Bilo koja supstanca ili mešavina supstanci namenjena za upotrebu u proizvodnji leka i koja, kada se koristi u proizvodnji leka, postaje aktivni sastojak proizvedenog leka. Namena ovih supstanci je da utiču na farmakološku aktivnost ili da na drugi način direktno utiču u dijagnostici, lečenju, ublažavanju, nezi ili prevenciji bolesti ili da utiču na strukturu i funkcionisanje tela.

Biološko opterećenje (bioburden)

Nivo i tip (npr. objektivnih ili ne) mikroorganizama koji mogu da budu prisutni u sirovinama, polaznim materijalima aktivnih supstanci, međuproizvodima ili aktivnim supstancama. Biološko opterećenje se ne smatra kontaminacijom osim ako nivoi nisu prekoračeni ili ako su utvrđeni objektivno prisutni organizmi.

Broj serije (ili broj lota)

Jedinstvena kombinacija brojeva, slova, i/ili simbola koja identifikuje seriju (ili lot) i na osnovu koje može da se odrediti istorija proizvodnje i distribucije.

Validacija

Dokumentovan postupak koji daje visok stepen sigurnosti da će određeni proces, metoda ili sistem konzistentno davati rezultat koji je u skladu sa prethodno utvrđenim kriterijumima prihvatljivosti.

Validacioni protokol

Pisani plan u kome se navodi kako će se sprovesti validacija i u kome su definisani kriterijumi prihvatljivosti. Na primer, validacioni protokol za proces proizvodnje identifikuje procesnu opremu, kritične parametre procesa/operacione opsege, karakteristike proizvoda, uzorkovanje, podatke koje je potrebno dobiti testiranjem, broj validacionih serija i prihvatljive rezultate testova.

Datum ponovnog testiranja

Datum kada je potrebno ponovo ispitati materijal kako bi se proverilo da je još uvek pogodan za upotrebu.

Dorada

Podvrgavanje međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API), koji ne zadovoljava standarde ili specifikacije, jednom ili više procesnih koraka koji se razlikuju od uspostavljenog proizvodnog procesa, kako bi se postigao prihvatljiv kvalitet međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (npr. rekristalizacija sa drugim rastvaračem).

Kalibracija

Potvrđivanje da određeni instrument ili sredstvo daje rezultate koji su u okviru utvrđenih limita, poređenjem sa vrednostima koje daje referentni ili sledljivi standard u toku odgovarajućeg opsega merenja.

Karantin

Status materijala koji je izolovan fizički ili na neki drugi efikasan način u očekivanju odluke o odobravanju ili odbijanju.

Kvalifikacija

Dokumentovan postupak kojim se dokazuje da sva oprema i sistemi funkcionišu ispravno i dosledno daju očekivane rezultate. Kvalifikacija je deo validacije, ali pojedinačni koraci kvalifikacije sami ne čine proces validacije.

Kompjuterski sistem

Grupa komponenti hardvera i pratećeg softvera, projektovana i sklopljena tako da može da obavi posebnu funkciju ili niz funkcija.

Kompjuterizovani sistem

Proces ili operacija integrisani sa kompjuterskim sistemom.

Kontaminacija

Neželjeni unos nečistoće hemijske ili mikrobiološke prirode, ili strane materije, u ili na sirovinu, međuproizvod ili aktivnu supstancu u toku proizvodnje, uzorkovanja, pakovanja ili prepakiranja, skladištenja ili transporta.

Kontrola kvaliteta (QC)

Proveravanje ili testiranje ispunjenja zahteva iz specifikacija.

Kriterijumi prihvatljivosti

Numerički limiti, raspon vrednosti, ili druge odgovarajuće mere za prihvatanje rezultata ispitivanja.

Kritično

Opis procesnog koraka, uslova procesa, zahteva za testiranje ili drugih odgovarajućih parametara koje treba kontrolisati u okviru unapred utvrđenih kriterijuma kako bi se obezbedilo da aktivni farmaceutski sastojak bude u skladu sa specifikacijom.

Lek

Farmaceutski oblik u finalnom unutrašnjem pakovanju namenjen za puštanje u promet (referenca Q1A)

Lekovita supstanca

Videti pod aktivni farmaceutski sastojak

Materijal

Opšti izraz koji se koristi za sirovine (polazne materijale, reagense, rastvarače), pomoćne materijale, međuproizvode, aktivne farmaceutske sastojke i materijale za pakovanje i obeležavanje.

Materijal za pakovanje

Bilo koji materijal čija je namena da zaštiti međuproizvod ili aktivni farmaceutski sastojak u toku skladištenja i transporta.

Matični rastvor

Rezidualna tečnost koja zaostaje nakon procesa kristalizacije ili izolovanja. Matična tečnost može da sadrži neizreagovale materijale, međuproizvode, nivoe aktivnih farmaceutskih sastojaka i/ili nečistoće. Može da se koristi za dalje procesiranje.

Međuproizvod

Materijal proizveden u toku faza proizvodnje aktivnog farmaceutskog sastojka, a koji pre nego što postane aktivni farmaceutski sastojak (API) mora da se podvrgne daljoj molekulskoj izmeni ili prečišćavanju. Međuproizvodi mogu ili ne moraju da se izoluju.

(Napomena: ove smernice odnose se samo na one međuproizvode proizvedene nakon tačke koju je proizvođač odredio kao početak proizvodnje aktivnog farmaceutskog sastojka).

Nečistoća

Bilo koja neželjena komponenta prisutna u međuproizvodu ili aktivnoj farmaceutskoj supstanci.

Obezbeđenje kvaliteta (QA)

Sveukupne organizacione aktivnosti u cilju da se obezbedi da svi aktivni farmaceutski sastojci zahtevanog kvaliteta propisanog za njihovu namenu i da se sistemi kvaliteta održavaju.

Odstupanje

Nepoštovanje odobrenog uputstva ili ustanovljenog standarda.

Očekivani prinos

Količina materijala ili procenat teorijskog prinosa, očekivanog za bilo koju odgovarajuću fazu proizvodnje, a zasnovano na prethodno dobijenim podacima na laboratorijskom, pilot ili nivou proizvodnje.

Polazni materijal za proizvodnju aktivnog farmaceutskog sastojka (API)

Sirovine, međuproizvod ili aktivni farmaceutski sastojak (API) koji se koriste u proizvodnji aktivnog farmaceutskog sastojka i koji je ugrađen kao značajan deo u strukturi aktivnog farmaceutskog sastojka. Polazni materijal za proizvodnju aktivnog farmaceutskog sastojka može biti komercijalni proizvod, materijal nabavljen od jednog ili više dobavljača na osnovu ugovora ili komercijalnog sporazuma, ili interno proizveden. Polazni materijali za proizvodnju aktivnog farmaceutskog sastojka obično imaju utvrđene hemijske osobine i strukturu.

Rok trajanja

Datum koji se navodi na ambalaži/etiketi aktivnog farmaceutskog sastojka i koji označava vreme u toku koga se očekuje da aktivni sastojak ostane u okviru utvrđenih specifikacija u toku roka trajanja ako se čuva u skladu sa utvrđenim uslovima i nakon koga proizvod ne treba da se upotrebljava.

Pomoćni materijali

Materijali, isključujući rastvarače, koji se koriste kao pomoćni u proizvodnji međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka, a koji sami ne učestvuju u hemijskoj ili biološkoj reakciji (npr. filter, aktivni ugalj i dr.).

Potpisano (potpis)

Zapis lica koje je obavilo određenu operaciju ili pregled. Ovaj zapis može da bude u formi inicijala, punog svojeručnog potpisa, lični pečat, ili autentičan i bezbedan elektronski potpis.

Primarni referentni standard

Supstanca za koju je opsežnim analitičkim testiranjem dokazano da je autentičan materijal koji treba da je visokog nivoa čistoće. Ovaj standard može biti: (1) dobijen iz zvanično priznatog izvora, ili (2) dobijen nezavisnom sintezom, ili (3) dobijen iz postojećeg proizvodnog materijala visoke čistoće, ili (4) dobijen daljim prečišćavanjem postojećeg proizvodnog materijala.

Proizvodnja

Sve operacije koje obuhvataju prijem materijala, proces proizvodnje, pakovanje, prepakivanje, obeležavanje, ponovno obeležavanje, kontrolu kvaliteta, puštanje u promet, skladištenje i distribuciju aktivnih farmaceutskih sastojaka i odgovarajuće kontrole.

Profil nečistoća

Opis identifikovanih i neidentifikovanih nečistoća prisutnih u aktivnom farmaceutskom sastojku.

Procedura

Dokumentovan opis operacija koje treba da se sprovedu, mera predostrožnosti i drugih mera koje treba da se preduzmu direktno ili indirektno a u vezi sa proizvodnjom međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka.

Procesna kontrola (in-procesna kontrola)

Provere koje se sprovode u toku procesa proizvodnje kako bi se pratio i ako je potrebno prilagodio proces i/ili da bi se obezbedila usaglašenost međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka sa njihovim specifikacijama.

Proces proizvodnje

Sve operacije za izradu aktivnog farmaceutskog sastojka od prijema materijala preko procesiranja i pakovanja aktivnog farmaceutskog sastojka.

Rastvarač

Neorganska ili organska tečnost koja se koristi za pripremu rastvora ili suspenzija u proizvodnji međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka.

Reprocesiranje

Uvođenje međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka, uključujući i one koji nisu u skladu sa standardima ili specifikacijama, ponovo u proces i ponavljanje kristalizacije ili druge odgovarajuće hemijske ili fizičke operacije (npr. destilacija, filtracija, hromatografija, mlevenje), a koje su deo uspostavljenog proizvodnog procesa. Nastavak procesnih koraka, nakon procesne kontrole kojom je pokazano da proces nije završen, smatra se delom normalnog procesa, a ne reprocesiranjem.

Serija (ili lot)

Određena količina materijala proizvedena u procesu ili serijama procesa od koje se očekuje da je homogena u okviru određenih limita. U slučaju kontinuirane proizvodnje serija može da odgovara definisanoj frakciji proizvodnje. Veličina serije može da se utvrditi ili kao fiksna količina ili kao količina proizvedena u određenom vremenskom intervalu.

Sekundarni referentni standard

Supstanca ustanovljenog kvaliteta i čistoće, kao što je pokazano poređenjem sa primarnim referentnim standardom, a koja se koristi kao referentni standard za rutinske laboratorijske analize.

Sirovina

Opšti termin koji se koristi za polazne materijale, reagense i rastvarače namenjene za upotrebu u proizvodnji međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka.

Služba(e) kvaliteta

Organizaciona jedinica nezavisna od proizvodnje koja ima odgovornost i za obezbeđenje kvaliteta i za kontrolu kvaliteta. Ova služba može da ima odvojene QA i QC jedinice ili jednu jedinstvenu grupu, u zavisnosti od veličine i strukture organizacije.

Specifikacija

Lista testova, referenci, odnosno upućivanja na analitičke procedure, sa odgovarajućim kriterijumima prihvatljivosti u formi numeričkih vrednosti, raspona vrednosti ili drugih kriterijuma za opisane testove. Ona uspostavlja set kriterijuma sa kojima materijal treba da bude usklađen kako bi se smatrao prihvatljivim za svoju namenu. "Usaglašen sa specifikacijom" znači da je materijal nakon testiranja prema navedenim analitičkim procedurama zadovoljio navedene kriterijume prihvatljivosti.

Teorijski prinos

Količina koja bi trebala da se proizvede u odgovarajućoj fazi proizvodnje, a na osnovu količine materijala koji će se iskoristiti, bez gubitaka ili grešaka u toku same proizvodnje.

Ugovorni proizvođač

Proizvođač koji obavlja neki deo proizvodnje za potrebe originalnog proizvođača.

Unakrsna kontaminacija

Kontaminacija materijala ili proizvoda drugim materijalom ili proizvod

Treći deo

DOKUMENTACIJA KOJA PODRŽAVA DOBRU PROIZVOĐAČKU PRAKSU

UPUTSTVO PROIZVOĐAČIMA LEKOVA ZA PRIPREMU DOKUMENTA - GLAVNA DOKUMENTACIJA MESTA PROIZVODNJE (SITE MASTER FILE)

1. Uvod

1.1 Glavnu dokumentaciju mesta proizvodnje (Site Master File), priprema proizvođač i ona treba da sadrži specifične informacije o politici i aktivnostima Upravljanja kvalitetom na mestu proizvodnje, operacijama proizvodnje i/ili kontrole kvaliteta lekova koje se obavljaju na navedenom mestu proizvodnje, kao i sa njima povezanih operacija koje se obavljaju u susednim objektima. U slučaju kada se na navedenom mestu proizvodnje obavlja samo deo proizvodnje, na primer kontrola kvaliteta, pakovanje, i dr. u dokumentu Glavna dokumentacija mesta proizvodnje (Site Master File) treba opisati samo te operacije.

1.2. Glavna dokumentacija mesta proizvodnje (Site Master File), koja se podnosi nadležnom organu treba da pruži tačne i jasne informacije o svim aktivnostima proizvođača koje su u vezi sa Dobrom proizvođačkom praksom, a koje mogu da budu korisne za efikasnije planiranje i sprovođenje inspekcije u cilju utvrđivanja i kontrole usaglašenosti proizvodnje lekova sa Smernicama dobre proizvođačke prakse (GMP) od strane nadležnih inspektora.

1.3. Glavna dokumentacija mesta proizvodnje (Site Master File), treba da bude sažet dokument i, ukoliko je moguće, ne duži od oko 25-30 strana A4 formata. Osim toga, ovaj dokument treba da sadrži i potrebne dodatke (Priloge). Kad god je moguće, umesto tekstualnog dela treba koristiti crteže ili šematske prikaze. Veličinu takvih šematskih prikaza treba prilagoditi A4 formatu.

1.4 Glavna dokumentacija mesta proizvodnje (Site Master File), treba da bude deo dokumentacije Sistema upravljanja kvalitetom proizvođača lekova i da se redovno ažurira. Glavna dokumentacija mesta proizvodnje (Site Master File) treba da sadrži broj izdanja, datum stupanja na snagu i datum do kada važi, odnosno kada je planirana revizija. Ovaj dokument treba redovno da se pregleda kako bi se obezbedilo da je ažuran i da predstavlja sve aktivnosti koje se obavljaju na tom mestu proizvodnje. Svaki dodatak (Prilog) može da ima sopstveni datum stupanja na snagu, čime se obezbeđuje mogućnost ažuriranja samo tog dela dokumenta.

2. Cilj

Ovo Uputstvo ima za cilj da proizvođačima lekova da smernice za izradu Glavne dokumentacije mesta proizvodnje (Site Master File) koja je neophodna nadležnim inspektorima za pripremu plana i sprovođenje inspekcije u cilju utvrđivanja i kontrole usaglašenosti proizvodnje lekova sa Smernicama Dobre proizvođačke prakse (GMP).

3. Obim

Ovo Uputstvo se odnosi na pripremu i sadržaj dokumenta Glavna dokumentacija mesta proizvodnje (Site Master File). Proizvođači treba da poštuju zahteve nacionalne regulative u pogledu potrebe pripreme dokumenta Glavna dokumentacija mesta proizvodnje (Site Master File).

Ovo Uputstvo se odnosi na sve vrste postupaka proizvodnje, odnosno operacija kao što su proces proizvodnje, pakovanje i obeležavanje, kontrola kvaliteta, odnosno testiranje, postupak primarnog pakovanja, sekundarnog pakovanja i ponovnog obeležavanja svih vrsta lekova. Ovo uputstvo može da se koristi i za pripremu Glavne dokumentacije mesta proizvodnje (Site Master File) ili ekvivalentnog dokumenta Ustanova ovlašćenih za prikupljanje krvi/tkiva, kao i proizvođača aktivnih supstanci koje se upotrebljavaju za proizvodnju lekova (API).

4. Sadržaj dokumenta glavna dokumentacija mesta proizvodnje (site master file)

Za formu koja se koristi videti aneks u prilogu.

Aneks

SADRŽAJ GLAVNE DOKUMENTACIJE MESTA PROIZVODNJE
(SITE MASTER FILE)

1. Osnovne informacije o proizvođaču

1.1 Kontakt podaci/informacije

- Poslovno ime i adresa sedišta proizvođača;

- Naziv i puna adresa mesta proizvodnje, za sve objekte/zgrade i proizvodne jedinice koje pripadaju navedenom mestu proizvodnje;

- Kontakt podaci proizvođača, uključujući broj telefona osobe za 24-časovni kontakt u slučaju potrebe za povlačenjem leka iz prometa;

- Položaj mesta proizvodnje, npr. GPS podaci, ili bilo koji drugi sistem određivanja geografskog položaja (poštanska adresa i broj).

1.2 Aktivnosti za koje je izdata dozvola za proizvodnju za navedeno mesto proizvodnje

- Kopija važeće dozvole za proizvodnju, izdate od strane nadležnog organa, prilaže se kao Prilog broj 1. U slučaju kada nadležni organ, u skladu sa zakonom, ne izdaje dozvolu za proizvodnju za aktivnosti koje se obavljaju na tom mestu proizvodnje, to se navodi u ovoj tački;

- Sažet opis postupka proizvodnje, uvoz, izvoz, distribucija i druge aktivnosti na koje se odnosi dozvola za proizvodnju izdata od strane nadležnog organa, uključujući i ugovornu proizvodnju određenih farmaceutskih oblika, odnosno druge aktivnosti koje se obavljaju na navedenom mestu proizvodnje a koje nisu navedene u dozvoli za proizvodnju lekova;

- Vrsta lekova koji se, u vreme pripreme Glavne dokumentacije mesta proizvodnje (Site Master File), proizvode na navedenom mestu proizvodnje (spisak priložiti kao Prilog br. 2);

- Spisak svih izvršenih inspekcija u cilju utvrđivanja i kontrole usaglašenosti proizvodnje lekova sa Smernicama dobre proizvođačke prakse (GMP) u prethodnih pet godina, sa datumima i nazivom nadležnih organa koji su izvršili inspekciju. Ako je izdat, kopija svakog važećeg sertifikata dobre proizvođačke prakse (GMP sertifikat) prilaže se kao Prilog broj 3.

1.3 Ostale proizvodne aktivnosti koje se obavljaju na navedenom mestu proizvodnje

- Ako je primenljivo, navesti opis drugih proizvodnih aktivnosti koje nisu vezane za proizvodnju lekova za humanu upotrebu.

2. Sistem upravljanja kvalitetom proizvođača

2.1 Sistem upravljanja kvalitetom proizvođača

- Sažet opis Sistema upravljanja kvalitetom proizvođača sa navođenjem standarda koji se primenjuju;

- Odgovornosti u pogledu održavanja Sistema upravljanja kvalitetom, uključujući najviše rukovodstvo;

- Podaci o aktivnostima za koje je mesto proizvodnje akreditovano, odnosno sertifikovano, uključujući datum i obim akreditacije kao i naziv akreditacionog/sertifikacionog tela.

2.2 Procedura puštanja serije leka u promet

- Detaljan opis kvalifikacija (detalji u pogledu stručne spreme i iskustva) za sva Kvalifikovana lica odgovorna za puštanje serije leka u promet (QP);

- Sažet opis procedure puštanja serije leka u promet, koja se primenjuje na tom mestu proizvodnje;

- Uloga Kvalifikovanog lica odgovornog za puštanje serije leka u promet (QP) u pogledu određivanja statusa karantina, odobravanju za upotrebu i puštanje serije leka u promet, kao i proceni usaglašenosti sa dozvolom za stavljanje leka u promet;

- U slučaju kada je zvanično imenovano više Kvalifikovanih lica;

- odgovornih za puštanje serije leka u promet (QP), navesti njihov međusobni odnos povezanosti;

- Izjava o primeni kontrolne strategije koja podrazumeva Procesnu analitičku tehnologiju (PAT) i/ili Parametarsko puštanje serije leka u promet.

2.3 Upravljanje dobavljačima i poverenim aktivnostima

- Kratak sažetak uspostavljenog lanca nabavke materijala i usluga, kao i programa eksterne provere (audit) dobavljača;

- Sažet opis procedure kvalifikacije primaoca ugovora za poverene aktivnosti, dobavljača, odnosno proizvođača aktivnih supstanci (API) i drugog kritičnog materijala;

- Mere koje se preduzimaju u cilju obezbeđenja da su proizvedeni lekovi u skladu sa smernicama za transmisivnu spongiformnu encefalopatiju (TSE);

- Mere koje se preduzimaju u slučaju sumnje ili pojave falsifikovanih lekova, proizvoda u bulk-u (npr. neupakovane tablete), aktivnih ili pomoćnih supstanci (ekscipijenasa);

- Podatak o angažovanju spoljnjih naučnih, analitičkih ili drugih primaoca ugovora u vezi sa proizvodnjom i kontrolom kvaliteta;

- Kao Prilog broj 4 prilaže se spisak svih ugovornih mesta proizvodnje i kontrole kvaliteta (ugovornih laboratorija) sa adresama i kontakt podacima, kao i šematski prikaz lanca povezanosti sa poverenim aktivnostima proizvodnje i kontrole kvaliteta, npr. sterilizacija primarnog pakovnog materijala za aseptične procese, kontrola kvaliteta, odnosno testiranje polaznog materijala itd.;

- Sažet prikaz odgovornosti svake ugovorne strane, odnosno primaoca i davaoca ugovora za poverene aktivnosti, u pogledu obezbeđenja usaglašenosti sa dozvolom za stavljanje leka u promet (u slučajevima koji nisu obuhvaćeni tačkom 2.2).

2.4 Upravljanje rizikom kvaliteta (QRM)

- Kratak opis metodologije Upravljanja rizikom kvaliteta koji primenjuje proizvođač;

- Obim i fokus Upravljanja rizikom kvaliteta, uključujući kratak opis svih aktivnosti koje se obavljaju na korporativnom i lokalnom nivou. Treba da se navede primena Upravljanja rizikom kvaliteta u cilju obezbeđenja kontinuiranog snabdevanja.

2.5 Pregled kvaliteta proizvoda

- Sažet opis i metodologija koja se koristi za izradu Pregleda kvaliteta proizvoda.

3. Zaposleni

- Organizaciona šema koja prikazuje odnos međusobne povezanosti rukovodećih pozicija, odnosno osoba odgovornih za upravljanje kvalitetom, proces proizvodnje i kontrolu kvaliteta, uključujući više rukovodstvo i Kvalifikovano lice odgovorno za puštanje serije leka u promet (QP);

- Podatak o ukupnom broju zaposlenih, kao i pojedinačno broj zaposlenih u upravljanju kvalitetom, proizvodnji, kontroli kvaliteta, skladištenju i distribuciji.

4. Prostorije i oprema

4.1 Prostorije

- Kratak opis fabrike, odnosno mesta proizvodnje, ukupna površina mesta proizvodnje i spisak svih zgrada/objekata na mestu proizvodnje. U slučaju kada se proizvodnja za razna tržišta (lokalno, tržište EU itd.) obavlja u različitim zgradama na istom mestu proizvodnje, pored svakog objekta u spisku, potrebno je da se navede i podatak o tržištu za koje se proizvode lekovi (ako nije navedeno u tački 1.1);

- Jednostavan plan ili opis prostorija za proizvodnju uz navođenje razmere (nisu potrebni arhitektonski ili tehnički crteži);

- Tlocrti (lay-out) i dijagrami toka kretanja u proizvodnim prostorijama (kao Prilog broj 6), sa prikazom klasa čistoće prostorija/prostora i razlike pritisaka između susednih prostorija/prostora, sa navođenjem proizvodnih operacija koje se u njima vrše (npr. mešanje, punjenje, skladištenje, pakovanje itd.);

- Tlocrti (lay-out) magacina i skladišnih prostora i, kada je primenljivo, sa označenim prostorima za skladištenje i rukovanje toksičnim, opasnim i senzibilizirajućim materijalom;

- Kada je primenljivo, a nije navedeno u tlocrtima (lay-out), daje se sažet opis posebnih uslova skladištenja.

4.1.1 Sažet opis sistema za grejanje, ventilaciju i hlađenje vazduha (HVAC)

- Principi za određivanje dovoda vazduha, temperature, vlage, razlike pritisaka i brzine izmene vazduha, sistem sa ili bez recirkulacije vazduha (%).

4.1.2 Sažet opis sistema za vodu

- kvalitet vode koja se proizvodi;

- šematski prikaz/crtež dati kao Prilog broj 7.

4.1.3 Kratak opis ostalih relevantnih pomoćnih sistema, kao što su npr. sistemi za paru, komprimovani vazduh, azot itd.

4.2 Oprema

4.2.1 Kao Prilog broj 8 prilaže se spisak glavne opreme za proizvodnju i kontrolu kvaliteta sa navedenim kritičnim delovima opreme.

4.2.2 Čišćenje i sanitizacija

- Sažet opis metoda čišćenja i sanitizacije kontaktnih delova opreme (npr. ručno čišćenje, automatizovani sistem čišćenja na mestu "clean-in-place" i sl.).

4.2.3 Kompjuterizovani sistemi kritični za Dobru proizvođačku praksu

- Opis kompjuterizovanih sistema kritičnih za Dobru proizvođačku praksu, osim Programskih logičkih kontrolera (PLC).

5. Dokumentacija

- Opis sistema dokumentacije (npr. u elektronskom obliku i/ili papirnom obliku);

- U slučaju kada se dokumentacija i zapisi ne čuvaju/arhiviraju na navedenom mestu proizvodnje (uključujući i podatke o farmakovigilanci, kada je primenljivo): spisak svih vrsta dokumentacije/zapisa, naziv i adresa mesta čuvanja i/ili arhive dokumentacije kao i prosečno vreme potrebno za povlačenje dokumentacije iz arhive.

6. Proizvodnja

6.1 Vrste proizvoda

(može da se upućuje na Prilog broj 1 i Prilog broj 2)

- Vrste lekova koje se proizvode uključujući;

- spisak farmaceutskih oblika lekova za humanu upotrebu i veterinarskih lekova koji se proizvode na navedenom mestu proizvodnje;

- spisak farmaceutskih oblika lekova namenjenih za kliničko ispitivanje (IMP) koji se proizvode na navedenom mestu proizvodnje i, kada se razlikuju od farmaceutskih oblika za komercijalnu proizvodnju, podatak o prostoru u kome se proizvode i zaposlenima;

- Toksične ili opasne supstance kojima se rukuje (npr. sa jakim farmakološkim dejstvom i/ili senzibilizirajućim svojstvima);

- Vrste lekova koji se proizvode u namenskim pogonima ili po principu proizvodnje u kampanjama, kada je primenljivo;

- Primena Procesne analitičke tehnologije (PAT), ako je primenljivo, uopštena izjava o relevantnoj tehnologiji i pripadajućim kompjuterizovanim sistemima.

6.2 Validacija procesa

- Kratak opis i opšta politika validacije procesa;

- Politika u vezi prerade i dorade serije leka.

6.3 Uravljanje materijalima i skladištenje

- Rukovanje polaznim materijalima, materijalima za pakovanje, poluproizvodima (proizvodima u bulk-u) i gotovim proizvodima, uključujući uzorkovanje, karantin, odobravanje za upotrebu i skladištenje;

- Rukovanje neusaglašenim materijalima i proizvodima.

7. Kontrola kvaliteta (QC)

- Opis aktivnosti Kontrole kvaliteta koje se vrše na navedenom mestu proizvodnje, u pogledu fizičkih, hemijskih, mikrobioloških i bioloških ispitivanja, odnosno testiranja.

8. Distribucija, reklamacije, defekti kvaliteta lekova i povlačenje iz prometa

8.1 Distribucija (deo za koji je odgovoran proizvođač lekova)

- Kupci (veleprodaje, proizvođači i dr.) i tržišta (lokalno, regionalno, EU/EEA itd.) kojima se proizvodi isporučuju sa navedenog mesta proizvodnje;

- Opis sistema koji se primenjuje za verifikaciju da je svaki kupac/primalac isporuke poseduje dozvolu, u skladu sa zakonom, za nabavku lekova od proizvođača;

- Sažet opis sistema kojim se obezbeđuju odgovarajući uslovi tokom transporta, npr. kontrola i monitoring temperature;

- Način distribucije lekova i metode za održavanje sledljivosti serije leka od proizvođača do kupca;

- Mere koje se preduzimaju za sprečavanje "ulaska" proizvedenih lekova u nelegalan lanac snabdevanja.

8.2 Reklamacije, defekti kvaliteta lekova i povlačenje leka iz prometa

- Sažet opis sistema za postupanje u slučaju reklamacija, defekta kvaliteta lekova i povlačenja leka iz prometa.

9. Interne provere

- Sažet opis programa internih provera sa navedenim kriterijumom za odabir oblasti tokom planirane interne provere, kao i aktivnosti koje se sprovode nakon izvršene interne provere.

Prilog broj 1 Kopija važeće dozvole za proizvodnju

Prilog broj 2 Spisak svih lekova i farmaceutskih oblika koji se proizvode uključujući INN ili uobičajeno ime (ako je primenljivo) aktivnih supstanci (API) koje se upotrebljavaju

Prilog broj 3 Kopija važećeg sertifikata dobre proizvođačke prakse (GMP sertifikat)

Prilog broj 4 Spisak ugovornih proizvođača i laboratorija sa adresama i kontakt podacima, kao i šematski prikaz lanca povezanosti sa poverenim aktivnostima

Prilog broj 5 Organizaciona šema

Prilog broj 6 Tlocrti (lay-out) proizvodnih prostorija, uključujući tokove kretanja materijala, zaposlenih i proizvoda, šematski prikaz procesa proizvodnje za svaku vrstu proizvoda (farmaceutski oblik)

Prilog broj 7 Šematski prikaz/crtež sistema za vodu

Prilog broj 8 Spisak glavne proizvodne i laboratorijske opreme

SMERNICA ZA POSTAVLJANJE ZDRAVSTVENO BEZBEDNIH LIMITA PRILIKOM IDENTIFIKACIJE RIZIKA U PROIZVODNJI RAZLIČITIH LEKOVA U ZAJEDNIČKIM PROIZVODNIM POGONIMA

Sažet pregled

Kada se različiti lekovi proizvode u zajedničkim pogonima, postoji bojazan od potencijalne unakrsne kontaminacije. Lekovi su korisni za pacijente ili životinje za koje su namenjeni; međutim, ukoliko se kontaminiraju mogu da predstavljaju rizik za pacijente ili životinje. Iz tog razloga, u vezi sa prisustvom kontaminanata, treba da se postupa u skladu sa rizikom koji oni predstavljaju, što je s druge strane povezano sa nivoima koji se mogu smatrati bezbednim za celu populaciju. U cilju identifikovanja rizika potrebno je da se iz zdravstveno bezbednih limita izvedu bezbedne granične vrednosti. Izvođenje takve granične vrednosti (npr. Dozvoljena/Prihvatljiva dnevna izloženost (PDE) ili Granična vrednost za toksikološku zabrinutost (TTC)) treba da bude rezultat strukturirane naučne procene svih dostupnih farmakoloških i toksikoloških podataka, kako kliničkih tako i nekliničkih. Ako se opravda na odgovarajući način, za određivanje bezbednih graničnih nivoa prihvatljivo je odstupanje od glavnog pristupa navedenog u ovoj smernici.

1. Uvod (istorijat)

Tokom proizvodnje lekova slučajna unakrsna kontaminacija može da bude rezultat nekontrolisanog ispuštanja prašine, gasova, isparenja, aerosola, genetskog materijala ili organizama od aktivnih supstanci, drugih polaznih materijala i drugih proizvoda koji se istovremeno izrađuju, kao i ostataka na opremi, ili sa odeće radnika. U vezi sa navedenim rizikom za određene grupe lekova, uključujući "određene antibiotike, određene hormone, određene citotoksične i određene visoko aktivne lekove", ranije se postavljao zahtev da se oni proizvode u namenskim, ili odvojenim objektima, odnosno pogonima. Do sada nisu bile dostupne zvanične smernice za pružanje pomoći proizvođačima kako bi napravili razliku između pojedinih proizvoda u okviru ovih specifičnih grupa. Poglavlja 3 i 5 Smernica dobre proizvođačke prakse (GMP) su revidirana kako bi se unapredio naučni i na riziku zasnovan pristup koji se odnosi na "toksikološku procenu" za uspostavljanje graničnih vrednosti za identifikaciju rizika.

Čišćenje je mera za smanjenje rizika i limiti prenošenja za studije validacije čišćenja se u velikoj meri koriste u farmaceutskoj industriji. Postoji niz pristupa koji se koriste za uspostavljanje ovih limita koji često ne uzimaju u obzir dostupne farmakološke i toksikološke podatke. Zbog toga je neophodan naučni pristup, koji se primenjuje od slučaja do slučaja, radi identifikacije rizika i podrške merama smanjenja rizika za sve vrste farmaceutskih supstanci.

Cilj ove smernice je da se preporuči pristup za pregled i procenu farmakoloških i toksikoloških podataka pojedinačnih aktivnih supstanci i tako obezbedi određivanje graničnih vrednosti kako je navedeno u Smernicama dobre proizvođačke prakse (GMP). Ove vrednosti mogu da se koriste kao alat za identifikaciju rizika, a mogu da se koriste i za opravdavanje limita za prenošenje koji se koriste u validaciji čišćenja. Kako se aktivni farmaceutski sastojci (API) ne pominju u Poglavljima 3 i 5 Smernica dobre Proizvođačke prakse, opšti principi dati u ovoj smernici mogu da se koriste kada je potrebno određivanje graničnih vrednosti za identifikaciju rizika.

Odstupanje od glavnog pristupa istaknutog u ovoj smernici za određivanje bezbednih graničnih nivoa može da se prihvati ukoliko je adekvatno opravdano.

2. Cilj

Cilj ove smernice je da osigura bezbednost pacijenata i životinja izloženih rezidualnim aktivnim supstancama prisutnim u lekovima, kao i potrošača koji potencijalno mogu da budu izloženi rezidualnim aktivnim supstancama prisutnim u hrani životinjskog porekla koje su rezultat lečenja životinja, koje se gaje za proizvodnju hrane, pomoću veterinarskih lekova u kojima se nalaze ostaci aktivnih supstanci. Radi toga, cilj ovog dokumenta je da preporuči pristup za određivanje naučno zasnovane granične vrednosti za pojedinačne aktivne supstance koje će se primenjivati za identifikaciju rizika. Smernica definiše na koji način podaci, na osnovu kojih se granična vrednost određuje, mogu da budu predstavljeni kako bi se postigao jasan i harmoničan pristup u celoj farmaceutskoj industriji.

3. Pravni osnov

Ovu smernicu treba čitati zajedno sa:

Smernicama dobre proizvođačke prakse (GMP), Prvi deo, Poglavlje 3 i 5.

Smernicama o nečistoćama: rezidualni rastvarači (CPMP/ICH/283/95 zajedno sa CPMP/ICH/1507/02, CPMP/ICH/1940/00, CPMP/QWP/450/03, EMEA/CVMP/511/03 i CPMP/QWP/8567/99).

VICH GL18(R) Nečistoće: rezidualni rastvarači u novim veterinarskim lekovima, aktivnim supstancama i ekscipijensima (EMA/CVMP/VICH/502/99-Rev.1).

Smernicama za ograničenja genotoksičnih nečistoća (EMEA/CHMP/QWP/251344/2006 i CPMP/SWP/5199/02).

4. Određivanje zdravstveno bezbednih limita

4.1 Izračunavanje Dozvoljene dnevne izloženosti (PDE)

Procedura koje se predlaže u ovom dokumentu za određivanje zdravstveno bezbednih limita za rezudialne aktivne supstance zasnovana je na metodi uspostavljanja takozvane Dozvoljene/Prihvatljive dnevne izloženosti (PDE) kao što je opisano u Dodatku 3 ICH Q3C (R4) "Nečistoće: rezidualni rastvarači" i Dodatku 3 VICH GL 18 o "Rezidualnim rastvaračima u novim veterinarskim lekovima, aktivnim supstancama i ekcipijensima (Revizija)". PDE predstavlja dozu za specifičnu supstancu koja ne dovodi do neželjenih efekata ukoliko je pojedinac izložen toj ili manjoj dozi svakog dana tokom života.

Određivanje PDE podrazumeva (i) identifikaciju opasnosti pregledom svih relevantnih podataka, (ii) identifikaciju "kritičnih efekata", (iii) utvrđivanje NOAEL vrednosti (Najveća doza za koju nisu uočeni neželjeni efekti), za svaki od efekata koji se smatraju kritičnim, i (iv) primenu nekoliko različitih faktora korekcije kako bi se objasnile različite vrste nesigurnosti. Za izračunavanje PDE u dodatku 3 ICH Q3C i VICH GL 18 smernica data je sledeća jednačina:

Za postavljanje zdravstveno bezbednih limita koji su prihvatljivi za veterinarske lekove, u principu je moguće koristiti PDE pristup za određivanje različitih limita za različite ciljne životinjske vrste. Međutim, ovo može da bude veoma nepraktično. Kao posledica toga, smatra se da je pragmatično da izvedene PDE vrednosti podrazumevaju izloženost ljudi. Nivo kontaminacije koji može da se prihvati se zatim preračunava iz PDE za ljude, čak i kada je proizvod koji može da bude kontaminiran zapravo veterinarski lek. Smatra se da je ovo pragmatičan pristup i da je u skladu sa pristupom u VICH GL 18, u kome se PDE koriste za izračunavanje limita rezidualnih rastvarača za veterinarske lekove.

Za određivanje limita potrebno je da se uzme u obzir i doza koja se daje, a koja zavisi od telesne težine vrste koja se tretira. Kako bi se ovo olakšalo, PDE treba da se izrazi u mg/kg (tj. korišćenjem brojke 1 za prilagođenu težinu) a ne po osobi.38

Kada je proizvod koji može da bude kontaminiran rezidualnim aktivnim supstancama veterinarski lek za davanje životinjama koje služe za proizvodnju hrane, limit prenošenja koji se koristi mora da uzme u obzir i bezbednost te životinje i bezbednost korisnika. Potrebno je, na osnovu scenarija najgoreg slučaja izloženosti, da se pokaže da ni životinja ni korisnik neće biti izloženi nivoima rezidualnih aktivnih supstanci koji premašuju PDE.

Takođe, mogu da se koriste i alternativni pristupi NOAEL-u kao što je Benchmark doza.

Korišćenje drugih pristupa za određivanje zdravstveno bezbednih limita može se smatrati prihvatljivim ukoliko su adekvatno i naučno opravdani.

______
38 Ako informacije o proizvodu za sledeći lek koji se proizvodi predstavljaju dnevnu dozu po pacijentu, a ne mg/kg, standardna telesna težina od 50 kg je ona koju treba koristiti za lekove za ljude. Za veterinarske lekove doze su generalno izražene kao mg/kg. U onim slučajevima u kojima ovo nije slučaj, uzima se u obzir standardna telesna težina od 1 kg, jer ovo predstavlja donju granicu telesne težine kod životinja.

Zahtevi u pogledu podataka za identifikaciju opasnosti

Određivanje opasnosti jeste kvalitativna procena karakterističnog svojstva supstance koja dovodi do neželjenih efekata. Za određivanje opasnosti, treba pretražiti sve dostupne podatke za životinje i ljude u odnosu na svako jedinjenje. Podaci za određivanje opasnosti obuhvataju nekliničke farmakodinamske podatke, studije toksičnosti pri ponovljenoj dozi, studije karcinogenosti, in vitro i in vivo studije genotoksičnosti, studije reproduktivne i razvojne toksičnosti kao i kliničke podatke (terapijske i neželjene efekte). Dostupnost podataka za aktivne supstance varira u zavisnosti od faze razvoja i indikacije. Ukoliko su podaci nekompletni, utvrđene nedostatke treba kritički proceniti uzimajući u obzir uticaj koji ovo može da ima na određivanje pouzdanog zdravstveno bezbednog limita.

Određivanje kritičnih efekata

Kritični efekti podrazumevaju najosetljivije indikatore neželjenih dejstava uočenih u nekliničkim studijama toksičnosti osim ako ne postoje jasni dokazi (npr. iz mehanističkih studija, farmakodinamskih podataka, itd.) da ovakvi nalazi nisu relevantni za ljude ili ciljne životinje. Kritični efekat takođe podrazumeva sve kliničke terapijske i neželjene efekte.

Utvrđivanje NOAELa

Za sve identifikovane kritične efekte, potrebno je utvrditi NOAEL. NOAEL je najveća testirana doza pri kojoj se ne uočavaju "kritični" efekti. Ukoliko se uoči kritični efekat u nekoliko studija na životinjama, za računanje PDE vrednosti treba uzeti NOAEL koji se javlja pri najmanjoj dozi. Ukoliko se ne dobije NOAEL, može da se koristi LOAEL, odnosno Najniži nivo pri kome je uočen neželjeni efekat. NOAEL zasnovan na kliničkim farmakodinamskim efektima treba da odgovara najvećoj testiranoj dozi koja se smatra terapijski neefikasnom.

Primena faktora korekcije

PDE se izračunava deljenjem NOAEL-a za kritični efekat, sa različitim faktorima korekcije (takođe se nazivaju i faktorima bezbednosti, nesigurnosti, procene i modifikacije) da bi se objasnili različiti izvori nesigurnosti i da bi se omogućila ekstrapolacija za pouzdan i robustan nivo bez efekta po ljude ili ciljne životinje. Faktori od F1 do F5 se odnose na sledeće izvore nesigurnosti:

F1: faktor (vrednosti između 2 i 12) za omogućavanje ekstrapolacije između vrsta

F2: faktor od 10 za objašnjenje varijabilnosti između pojedinaca

F3: faktor 10 za objašnjenje studija kratkotrajne toksičnosti ponovljene doze, tj. manje od 4 nedelje

F4: faktor (1-10) koji se može primeniti u slučajevima ozbiljne toksičnosti, npr. negenotoksična karcinogenost, neurotoksičnost ili teratogenost

F5: varijabilni faktor koji se može primeniti ukoliko nije utvrđen nivo bez efekata. Onda kada je dostupan samo LOAEL, u zavisnosti od ozbiljnosti toksičnosti može da se koristi faktor iznad 10.

Korišćenje dodatnih modifikujućih faktora za preostale izvore nesigurnosti, koji nisu pokriveni gore pomenutim faktorima, može biti prihvatljivo ukoliko su poznati u literaturi i ako postoji adekvatna studija koje podržava njihovu upotrebu npr. nedostatak podataka za reproduktivnu i razvojnu toksičnost (videti tačku 5.4.).

Za dodatne smernice o izboru faktora korekcije F1 i F4 videti dodatke 3 smernice ICH Q3C (R4) i VICH GL 18. Upotreba i odabir faktora korekcije mora da se opravda. Ograničenje korišćenja F2 i potencijalno F5 može da bude prihvatljivo kada se PDE određuje na osnovu završnih rezultata ispitivanja kod ljudi. Odstupanja od zadatih vrednosti za faktore korekcije koji su ranije predstavljeni mogu da se prihvate ukoliko su adekvatno i naučno opravdani.

Odabir finalne PDE

Ukoliko je identifikovano nekoliko kritičnih efekata, što za rezultat ima izračunavanje više od jedne PDE vrednosti, odluku o najadekvatnijoj PDE koja će se koristiti za proces validacije čišćenja treba doneti uz adekvatno opravdanje. Po pravilu, podrazumeva se da se koristi najniža PDE vrednost.

4.2 Korišćenje kliničkih podataka

Cilj određivanja zdravstveno bezbednih limita jeste da se osigura bezbednost ljudi, i samim tim smatra se da su kvalitetni klinički podaci za ljude veoma relevantni. Neplanirani farmakodinamski efekti kod pacijenata do kojih dolazi usled kontaminacije aktivnih supstanci može da dovede do opasnosti i prema tome, pri identifikovanju kritičnih efekata treba uzeti u obzir farmakološke podatke. Potrebno je da se razmotri u kom obimu neželjeni efekti leka u kliničkim podacima mogu da se dovedu u vezu sa kontaminiranim aktivnim supstancama.

Ukoliko se najkritičniji efekat koji je identifikovan za određivanje zdravstveno bezbednih limita zasniva na farmakološkim i/ili toksikološkim efektima uočenim kod ljudi a ne kod životinja, korišćenje PDE formule može da bude neadekvatno, dok se procena specifičnih supstanci u kliničkim podacima može koristiti u tu svrhu.

4.3. Ekstrapolacija na druge načine primene

Mada je PDE vrednost dobijena za aktivnu supstancu (kontaminant) generalno zasnovana na studijama za planirani klinički način primene, ona može da se upotrebi i za drugačiji način primene aktivnih supstanci ili lekova proizvedenih u istim, odnosno zajedničkim objektima, odnosno pogonima. Promena načina primene može da izmeni bioraspoloživost; samim tim za ekstrapolaciju treba primenjivati faktore korekcije od jednog na drugi način primene ukoliko postoje jasne razlike (npr. > 40%) u bioraspoloživosti određenih načina primene. Kako bioraspoloživost može da varira između vrsta, za ekstrapolaciju od jednog na drugi način primene treba po mogućstvu da se primene faktori korekcije na podatke dobijene za ljude ili u slučaju veterinarskih lekova, na podatke koji su relevantni za ciljnu životinju.

U slučaju kada nisu dostupni podaci o bioraspoloživosti za ljude ili ciljane životinje, za druge načine primene i kada se očekuje da promena načina primene može da dovede do povećanja sistemske izloženosti kontaminantu (npr. promena oralnog načina primene u inhalacioni), konzervativan način ekstrapolacije može da se izvrši tako što se pretpostavlja 100% bioraspoloživost kontaminanta. Na primer, u slučaju ekstrapolacije oralnog na inhalacioni način primene, PDE dobijen na osnovu podataka za oralni način primene može da se koriguje množenjem sa sledećim korekcionim faktorom:

Korekcioni faktor (oralno na inhalacioni): % oralne apsorpcije/100% respiratorna apsorpcija

U slučaju kada podaci o bioraspoloživosti kod ljudi ili ciljnih životinja nisu dostupni za druge načine primene i kada se može očekivati da će sistemska izloženost kontaminantu biti niža korišćenjem određenog načina primene aktivne supstance/lekova koji su kontaminirani, nema potrebe da se primenjuje faktor korekcije za izračunavanje PDE. Očekuje se da se ekstrapolacija od jednog na drugi način primene izvrši na principu od slučaja do slučaja.

5. Specifična razmatranja

5.1 Aktivne supstance sa genotoksičnim potencijalom

Za genotoksične aktivne supstance za koje ne postoji prepoznatljiv granični nivo, smatra se da svaki nivo izloženosti nosi sa sobom rizik. Međutim, unapred određeni nivo prihvatljivog rizika za genotoksične supstance za koje ne postoji granični nivo, uspostavljen je u EMA Smernicama o granicama za genotoksične nečistoće u formi Graničnog nivoa za toksikološku zabrinutost (TTC) od 1,5 μg/po licu/dnevno. TTC predstavlja stepen izloženosti genotoksičnoj nečistoći koja je povezana sa teorijskim rizikom od nastanka kancera za 1 dodatni kancer na 100 000 pacijenata kada su izloženi tokom celokupnog perioda života. S obzirom na to da će trajanje izloženosti rezidualnim aktivnim supstancama u velikoj meri biti ograničeno (na primer zbog toga što je u praksi očekivano da se stepen prenošenja rezidualnih aktivnih supstanci smanjuje od serije do serije), limiti zasnovani na maksimumu, izloženost od 1,5 μg/po licu/dnevno u ovom slučaju neće premašiti teorijsku vrednost od 1 x 106 rizika od kancera. Prema tome, u slučaju rezidualnih aktivnih supstanci bez određenog graničnog nivoa, može da se primeni granična doza od 1,5 μg/po licu/na dan.

U slučaju kada je veterinarski lek proizvod koji može da bude kontaminiran rezidualnim aktivnim supstancama treba koristiti isti TTC, ali izražen po "kilogramu telesne mase" (tj. TTC je 0,03 μg/kgtm/dnevno). Kada je kontaminirani proizvod namenjen za primenu kod životinja od kojih se proizvodi hrana, limit prenošenja koji se primenjuje mora da uzme u obzir i razmatranje bezbednosti ciljne životinje i razmatranje bezbednosti korisnika hrane. Prema tome, potrebno je, na osnovu najgoreg slučaja izloženosti, pokazati da ni ciljna životinja ni korisnik hrane neće biti izloženi nivoima rezidualnih aktivnih supstanci koji premašuju TTC.

Za genotoksične aktivne supstance za koje postoji dovoljno podataka o karcinogenosti, treba primeniti procenu rizika specifičnu za jedinjenje kako bi se odredio prihvatljiv unos, umesto pristupa prihvatljivog unosa zasnovanog na TTC-u.

Za genotoksične farmaceutske supstance sa dovoljno dokaza o mehanizmu za određivanje graničnog nivoa, nivo bezbedne izloženosti bez znatnih rizika od genotoksičnosti može da se odredi korišćenjem PDE pristupa.

5.2 Aktivne supstance sa visokim potencijalom senzibilizacije

Imunoposredovana hipersenzitivna reakcija izazvana lekovima može da se razvije kod senzibilnih osoba. Posmatrane reakcije mogu imati raspon od blagih slučajeva senzibilizacije kontaktom do potencijalno smrtonosnih anafilaktičkih reakcija.

Kao što je objašnjeno u tački 3.6 Poglavlja 3, Prvi deo Smernica dobre proizvođačke prakse, namenske prostorije su neophodne za proizvodnju aktivnih supstanci i lekova sa visokim potencijalom senzibilizacije kod kojih naučni podaci ne podržavaju prihvatljiv nivo izloženosti ili kod kojih rizik povezan sa rukovanjem proizvodom u pogonu ne može da bude adekvatno kontrolisan organizacionim ili tehničkim merama. Pri klasifikaciji aktivne supstance ili leka sa visokim potencijalom senzibilizacije treba uzeti u obzir to da li supstanca pokazuje veliku učestalost javljanja senzibilizacije kod ljudi; ili verovatnoću javljanja visokog stepena senzibilizacije kod ljudi zasnovanu na podacima za životinje ili drugim validiranim testovima. Ozbiljnost ovih reakcija takođe treba uzeti u obzir i uključiti u procenu težine dokaza.

5.3 Terapijski makromolekuli i peptidi

Terapijski makromolekuli i peptidi su poznati po tome da se razgrađuju i denaturišu kada su izloženi ekstremnim vrednostima pH i/ili toploti, i da mogu postati farmakološki neaktivni. Čišćenje opreme za biofarmaceutsku proizvodnju obično se vrši pod uslovima pri kojima se površine opreme izlažu ekstremnim vrednostima pH i/ili toploti, što dovodi do degradacije i inaktivacije proizvoda na bazi proteina. S obzirom na to, određivanje zdravstveno bezbednih limita korišćenjem PDE limita aktivnog i neizmenjenog proizvoda možda nije neophodno.

Kada postoje drugi potencijalni načini unakrsne konaminacije, rizici treba da se razmatraju od slučaja do slučaja.

5.4 Nedostatak podataka o reproduktivnoj i razvojnoj toksičnosti za životinje

Kako bi se obezbedila zaštita celokupne populacije, prisustvo rezidualnih aktivnih supstanci treba da se svede na nivo koji neće predstavljati rizik za efekte reproduktivnih i razvojnih parametara. Međutim, u ranim fazama razvoja možda još uvek nisu prikupljeni neklinički podaci za procenu potencijala novih aktivnih supstanci koji dovode do reproduktivne i razvojne toksičnosti. Nedostaci naučnog znanja mogu takođe da postoje i za registrovane lekove, npr. potencijal lekova namenjenih muškarcima da dovedu do neželjenih efekata po razvoj embriona-fetusa. U ovim slučajevima, NOAEL iz sub-hroničnih/hroničnih studija može da se koristi za izračunavanje PDE uz primenu dodatnog faktora korekcije (npr. 10) ukoliko je to adekvatno opravdano. U slučajevima kada su dostupni odgovarajući podaci iz studija o reproduktivnoj i razvojnoj toksičnosti povezanih jedinjenja, za određivanje opasnosti netestiranog kontaminanta može da se koristi profil specifičan za klasu kroz primenu datog pristupa.

5.5 Lekovi namenjeni za kliničko ispitivanje

U ranoj fazi razvoja (faza I/II) procena PDE za lekove namenjene za kliničko ispitivanje (IMP) može da bude otežana sudeći po ograničenom obimu njihovih podataka. Gde je to očigledno, alternativni pristup koji koristi kategorizaciju u specifične određene vrednosti kategorija npr. na bazi male/velike očekivane farmakološke jačine, niske/visoke toksičnosti, genotoksičnosti/karcinogenosti, sličan višeslojnom pristupu određivanja graničnog nivoa za toksikološku zabrinutost, predloženog od strane Kroes et al. (2004.), Munro et al. (2008.) i Dolan et al. (2005.)39 može se smatrati da određuje zdravstveno bezbedne limite ukoliko je to adekvatno opravdano. Kako je većina određenih limita definisana za trajanje hroničnog izlaganja, gornja granica može da se opravda ukoliko se za lekovitu supstancu koristi ista/zajednička oprema sa drugom lekovitom supstancom koja je planirana za kratkotrajno kliničko ispitivanje (Bercu i Dolan, 2013.)40 Sa dostupnošću više farmakoloških i toksikoloških podataka, limiti za određena jedinjenja treba da se računaju kao što je ranije opisano za odstupanje od zdravstveno bezbednih limita.

______
39 Kroes R. Renwick A, Cheeseman M, Kleiner J, Magenlsdorf I, Plersma A, Schilter B, Schatter J, van Schothorst F, Vos JG, Wurtzen G. (2004.). Strukturno zasnovani pragovi toksikološke zabrinutosti (TTC): smernica za primenu supstanci prisutnih na niskom nivou u ishrani. Fd Chern Toxicol 42, 65-83.
Munro IC, Renwick AG, Danielewska-Nikiel B (2008.). Prag toksikološke zabrinutosti (TTC) u proceni rizika.
Toxicol Lett 180, 156.
Dolan DG, Naumann BD, Sargent EV, Maler A, Dourson M (2005.). Primena praga koncepta toksikološke zabrinutosti na farmakološke proizvođačke operacije. Regul Toxicol Pharmacol, 43, 1-9.
40 Bercu JP & Dolan DG (2013.). Primena praga koncepta toksikološke zabrinutosti kada se primenjuje na farmakološke proizvođačke operacije namenjene za kratkoročna klinička ispitivanja. Regul Toxicol Pharmacol, 2013 Feb; 65(1): 162-7.

6. Prijavljivanje strategije za određivanje PDE

Identifikacija "kritičnih efekata" u uspostavljanju PDE kako je navedeno u odeljku 4. treba da bude zasnovana na sveobuhvatnoj literaturi, uključujući priručnike i monografije, kao i pretraživanju elektronskih naučnih baza podataka. Strategija pretraživanja i rezultati pretraživanja moraju da budu jasno dokumentovani. Nakon pregleda od strane eksperta, kompanija treba da razmotri i obrazloži izbor krajnjih rezultata i doza koje će se koristiti u određivanju PDE. Ključne (pivotal) studije za ljude i životinje koje se koriste za određivanje PDE treba da imaju originalne reference i da budu pregledane po pitanju njihovog kvaliteta (dizajn studije, opis nalaza, preciznost izveštaja, itd.). Strategija za određivanje PDE treba da pruži jasno obrazloženje u vezi sa faktorima korekcije koji su primenjivani u određivanju PDE. Štaviše, kako bi se pružio uvid GMP-inspektorima, prva strana svakog pripremljenog dokumenta strategije za određivanje PDE treba da sadrži sažetak procesa procene (pogledati Aneks za primer obrasca).

7. Implementacija

Ova smernica je sačinjena kao alat za identifikaciju rizika kako bi se olakšala implementacija pristupa zasnovanog na nauci i rizicima za proizvodnju lekova u istim/zajedničkim objektima/pogonima u skladu sa Poglavljem 3 i 5, Prvi deo Smernica dobre proizvođačke prakse.

Skraćenice

F: faktori korekcije
GMP: Dobra proizvođača praksa
ICH: Međunarodne konferencija o harmonizaciji
LOAEL : Najniži nivo pri kome je uočen neželjeni efekat
PDE: Dozvoljena dnevna izloženost (ADE Prihvatljiva dnevna Izloženost41)
NOAEL: Najveća doza za koju nisu uočeni neželjeni efekti
TTC: Granična vrednost za toksikološku zabrinutost
VICH: Veterinarska međunarodna konferencija o harmonizaciji

_______
41 PDE i ADE su sinonimi.

Aneks

Strategija određivanja PDE

Osnov za PDE:

Opravdanost za selekciju "vodećeg" kritičnog efekta koji se koristi za krajnje izračunavanje

PDE

NOAEL i primenjeni faktori korekcije na osnovu kojih je PDE određen

Reference:

Publikacija se koristi za identifikovanje kritičnog efekta i doze

Sažetak CV eksperta:

SMERNICE ZA FORMALIZOVANU PROCENU RIZIKA ZA ODREĐIVANJE ODGOVARAJUĆE DOBRE PROIZVOĐAČKE PRAKSE ZA POMOĆNE SUPSTANCE KOJE SE UPOTREBLJAVAJU U PROIZVODNJI LEKOVA ZA HUMANU UPOTREBU (2015/C 95/02)

Uvod

Ove smernice su donete na osnovu odredbe petog stava člana 47. Direktive 2001/83/EC.

U skladu sa tačkom (f) drugog stava člana 46. Direktive 2001/83/EC nosilac dozvole za proizvodnju lekova dužan je da, utvrđivanjem odgovarajuće deobe proizvođačke prakse, obezbedi da pomoćne supstance (ekscipijensi) budu odgovarajuće za upotrebu u proizvodnji lekova. Odgovarajuća dobra proizvođačka praksa za pomoćne supstance za proizvodnju lekova za humanu upotrebu utvrđuje se na osnovu formalizovane procene rizika u skladu sa ovim smernicama. Prilikom procene rizika moraju da se uzmu u obzir i zahtevi drugih odgovarajućih sistema kvaliteta, poreklo i predviđena upotreba pomoćnih supstanci, kao i prethodni slučajevi nedostataka u pogledu kvaliteta. Proizvođač lekova je dužan da obezbedi da se primenjuje utvrđena odgovarajuća dobra proizvođačka praksa. Proizvođač lekova je dužan da dokumentuje preduzete mere.

Procena rizika/procedura upravljanja rizikom za pomoćne supstance treba da bude deo Farmaceutskog sistema kvaliteta proizvođača lekova.

Proizvođači lekova moraju da obezbede da dokumentacija o proceni rizika/upravljanju rizikom za odgovarajuću dobru proizvođačku praksu za pomoćne supstance bude dostupna na uvid nadležnim inspektorima. Kako bi se omogućilo stalno poboljšanje, proizvođač lekova treba da razmenjuje relevantne informacije o proceni rizika sa proizvođačem pomoćne supstance.

Poglavlje 1

PODRUČJE PRIMENE

1.1. Ove smernice se primenjuju za procenu rizika za potrebe utvrđivanja odgovarajuće dobre proizvođačke prakse za pomoćne supstance za proizvodnju lekova za humanu upotrebu. U skladu sa stavom 3b. člana 1. Direktive 2001/83/EC pomoćna supstanca je svaki sastojak leka osim aktivne supstance i materijala za pakovanje.

1.2. Ove smernice se ne odnose na supstance koje se dodaju kao stabilizatori aktivnih supstanci koje same po sebi, bez njihovog dodatka, nisu stabilne.

Poglavlje 2

UTVRĐIVANJE ODGOVARAJUĆE DOBRE PROIZVOĐAČKE PRAKSE NA OSNOVU VRSTE I UPOTREBE POMOĆNE SUPSTANCE

2.1. Smernica ICH Q9, sadrži načela i primere alata za Upravljanje rizikom kvaliteta koji se mogu primeniti na različite aspekte farmaceutskog kvaliteta, uključujući i pomoćne supstance.

2.2. Načela Upravljanja rizikom kvaliteta treba primenjivati za procenu rizika kvaliteta, bezbednosti i funkcije svih pomoćnih supstanci, kao i za klasifikaciju pomoćne supstance, npr. kao niskorizične, srednjerizične ili visokorizične. U tu svrhu je potrebno koristiti alate za Upravljanje rizikom kvaliteta poput onih navedenih u Smernici ICH Q9 (npr. analiza opasnosti i kritične kontrolne tačke - HACCP).

2.3. Za svaku upotrebljenu pomoćnu supstancu svakog proizvođača, proizvođač lekova treba da utvrdi rizike u pogledu kvaliteta, bezbednosti i delovanja svake pomoćne supstance od njenog porekla - bilo životinjskog, mineralnog, biljnog, sintetskog itd. - do njenog ugrađivanja u gotov farmaceutski oblik. Potrebno je da se uzme u obzir najmanje sledeće:

(i) transmisivna spongiformna encefalopatija;

(ii) mogućnost virusne kontaminacije;

(iii) mogućnost mikrobiološke ili kontaminacije endotoksinima/pirogenima;

(iv) uopšteno, moguće prisustvo nečistoća poreklom iz sirovina, npr. aflatoksini ili pesticidi, ili nečistoća koje nastaju tokom procesa i prenose se u proizvod, npr. ostaci rastvarača i katalizatori;

(v) potvrda sterilnosti pomoćnih supstanci za koje je navedeno da su sterilne;

(vi) moguće prisustvo drugih nečistoća prenesenih iz drugih procesa, u nedostatku namenske opreme i/ili pogona;

(vii) kontrolu ambijentalnih i uslova skladištenja/transporta, uključujući i upravljanje hladnim lancem, ako je primenljivo;

(viii) složenost lanca snabdevanja;

(ix) stabilnost pomoćne supstance;

(x) dokaze o integritetu pakovanja.

2.4. Osim toga, u zavisnosti od upotrebe i funkcije svake pomoćne supstance, proizvođač lekova treba da uzme u obzir i sledeće:

(i) farmaceutski oblik i način primene leka koji sadrži pomoćnu supstancu;

(ii) funkciju pomoćne supstance u formulaciji, npr. lubrikans u proizvodu u obliku tablete ili konzervans u tečnom farmaceutskom obliku itd.;

(iii) udeo pomoćne supstance u sastavu leka;

(iv) dnevni unos pomoćne supstance od strane pacijenta;

(v) sve poznate defekte kvaliteta/falsifikovanja pomoćne supstance, kako na globalnom nivou, tako i na lokalnom nivou kompanije;

(vi) složenost sastava pomoćne supstance;

(vii) poznati ili mogući uticaj na kritična svojstva kvaliteta leka;

(viii) druge faktore za koje je utvrđeno ili je poznato da su bitni za obezbeđivanje bezbednosti pacijenata.

2.5. Nakon utvrđivanja i dokumentovanja profila rizika pomoćne supstance, proizvođač lekova treba da utvrdi i dokumentuje elemente iz važeće smernice dobre proizvođačke prakse, za koje smatra da su potrebni za kontrolu i održavanje kvaliteta pomoćne supstance, npr. Aneks 1 ili/i Aneks 2; Drugi deo: Osnovni zahtevi za proizvodnju aktivnih supstanci koje se upotrebljavaju u proizvodnji lekova.

2.6. Ti elementi zavise od porekla, lanca snabdevanja i upotrebe pomoćne supstance, pri čemu proizvođač lekova treba da uzme u obzir visok nivo najmanje sledećih elemenata dobre proizvođačke prakse:

(i) uspostavljanje i sprovođenje efektivnog Farmaceutskog sistema kvaliteta;

(ii) dovoljan broj stručnog osoblja odgovarajućih kvalifikacija;

(iii) jasne opise poslova za rukovodeći kadar i osobe odgovorne za nadzor aktivnosti povezanih sa proizvodnjom i kvalitetom;

(iv) program obuke za celokupno osoblje uključeno u aktivnosti povezane sa proizvodnjom i kvalitetom;

(v) program obuke u vezi sa zdravljem, higijenom i zaštitnom odećom, za koje je utvrđeno da su potrebni za planirane poslove;

(vi) obezbeđivanje i održavanje pogona i opreme koji su odgovarajući za planirane poslove;

(vii) sistem dokumentacije kojim su obuhvaćeni svi procesi i specifikacije za različite aktivnosti povezane sa proizvodnjom i kvalitetom;

(viii) sisteme za kodiranje i identifikaciju sirovina, intermedijera i pomoćnih supstanci kako bi se omogućila potpuna sledljivost;

(ix) program kvalifikacije dobavljača;

(x) sistem za kontrolu kvaliteta pomoćne supstance i osobu odgovornu za puštanje serija u promet, koja nije povezana sa proizvodnjom;

(xi) čuvanje dokumentacije o sirovinama i pomoćnim supstancama, kao i čuvanje uzoraka pomoćnih supstanci tokom perioda koji se zahteva, u skladu sa odredbama važeće smernice dobre proizvođačke prakse, Drugi deo;

(xii) sistem kojim se obezbeđuje da svaka poverena aktivnost bude predmet pisanog ugovora;

(xiii) održavanje efektivnog sistema za postupanje u slučaju reklamacija i eventualno povlačenje iz prometa pomoćnih supstanci;

(xiv) sistem za upravljanje izmenama i odstupanjima;

(xv) program internih provera;

(xvi) kontrolu ambijentalnih uslova i uslova skladištenja.

Poglavlje 3

UTVRĐIVANJE PROFILA RIZIKA PROIZVOĐAČA POMOĆNE SUPSTANCE

3.1. Nakon utvrđivanja odgovarajuće dobre proizvođačke prakse potrebno je izvršiti analizu aktivnosti i sposobnosti proizvođača pomoćne supstance radi utvrđivanja razlika u odnosu na propisanu dobru proizvođačku praksu.

3.2. Podaci/dokazi za potrebe takve analize razlika treba da se dobiju na osnovu provere (audit) ili na osnovu informacija koje je dostavio proizvođač pomoćne supstance.

3.3. Potrebno je uzeti u obzir sertifikate sistema kvaliteta i/ili GMP sertifikate proizvođača pomoćne supstance, kao i standarde u odnosu na koje su ti sertifikati izdati, jer ti sertifikati moraju da budu u skladu sa zahtevima standarda.

3.4. Sve utvrđene razlike između aktivnosti i sposobnosti proizvođača pomoćne supstance i propisane dobre proizvođačke prakse treba da se dokumentuju. Osim toga, proizvođač lekova treba da izvrši dodatnu procenu rizika kako bi se za svakog proizvođača pomoćne supstance utvrdio profil rizika, npr. nizak rizik, srednji rizik ili visoki rizik. Za tu svrhu potrebno je koristiti Smernicu ICH Q9. Potrebno je koristiti alate za Upravljanje rizicima kvaliteta poput onih koji su navedeni (HACCP itd.).

3.5. Proizvođač lekova treba da obezbedi niz strategija za rangiranje proizvođača pomoćnih supstanci od prihvatanja na osnovu kontrole do neprihvatanja, za različite profile rizika, na osnovu kojih treba da utvrdi strategiju kontrole, npr. proveru (audit), pretraživanje dokumenata i testiranje.

Poglavlje 4

POTVRDA PRIMENE ODGOVARAJUĆE DOBRE PROIZVOĐAČKE PRAKSE

4.1. Nakon utvrđivanja odgovarajuće dobre proizvođačke prakse za pomoćnu supstancu i profila rizika proizvođača pomoćne supstance, treba da se sprovodi stalna analiza rizika na osnovu mehanizama kao što su:

(i) broj defekata kvaliteta povezanih s primljenim serijama pomoćne supstance;

(ii) vrsta/ozbiljnost tih defekata kvaliteta;

(iii) praćenje i analiza trenda kvaliteta pomoćne supstance;

(iv) suspendovanje, odnosno ukidanje sertifikata relevantnog sistema kvaliteta i/ili GMP sertifikata za mesto proizvodnje pomoćne supstance;

(v) praćenje trenda karakteristika kvaliteta leka, u zavisnosti od prirode i namene pomoćne supstance;

(vi) uočene organizacione, proceduralne ili tehničke/procesne promene kod proizvođača pomoćne supstance;

(vii) provere/ponovljene provere (audit/re-audit) proizvođača pomoćne supstance;

(viii) upitnici.

Na osnovu rezultata analize rizika, potrebno je preispitivanje i izmena utvrđene strategije kontrole.

Četvrti deo

ZAHTEVI DOBRE PROIZVOĐAČKE PRAKSE ZA LEKOVE ZA NAPREDNU TERAPIJU

1. Uvod

1.1 Područje primene

1.10. Usklađenost sa dobrom proizvođačkom praksom ("GMP") je obavezna za sve lekove za koje je izdata dozvola za stavljanje u promet (u daljem tekstu: dozvola za lek). Takođe, proizvodnja lekova namenjenih za klinička ispitivanja mora biti u skladu sa dobrom proizvođačkom praksom (u daljem tekstu: GMP). Lekovi za naprednu terapiju koji se daju pacijentima u skladu sa članom 3(7) Direktive 2001/83/EC1 (lekovi koji se pripremaju namenski za potrebe određenog pacijenta i koriste se u bolnici pod medicinskim nadzorom (hospital exemption)) moraju biti proizvedeni u skladu sa standardima kvaliteta koji su ekvivalentni zahtevima za proizvodnju lekova za naprednu terapiju za koje se izdaje dozvola za lek.

1.11. Član 5 Uredbe (EK) br. 1394/20072 nalaže Komisiji da sastavi Smernice Dobre proizvođačke prakse namenjene za proizvodnju lekova za naprednu terapiju ("ATMPs"). Član 63(1) Uredbe (EU) br. 536/20143 takođe ovlašćuje Komisiju da usvoji i objavi detaljne Smernice Dobre proizvođače prakse primenjive na lekove namenjene za klinička ispitivanja.

1.12. Ove Smernice definišu zahteve dobre proizvođačke prakse (u daljem tekstu: GMP) koji treba da se primenjuju u proizvodnji lekova za naprednu terapiju (u daljem tekstu: ATMPs) koji su dobili dozvolu za lek i ATMPs namenjenih za klinička ispitivanja. Ove smernice se ne primenjuju na druge lekove osim za ATMPs. S druge strane, detaljne smernice iz drugog stava Člana 47 Direktive 2001/83/EC4 i Člana 63(1) Uredbe (EU) br. 536/2014 ne primenjuju se na ATMPs, osim ako to nije posebno navedeno u ovim Smernicama.

1.13. Kroz ove Smernice, termin ATMPs treba shvatiti tako da se odnosi kako na lekove za naprednu terapiju koji imaju dozvolu za lek, tako i na lekove za naprednu terapiju koji se klinički ispituju ili se koriste kao referenca u kliničkom ispitivanju (tj. lekovi za naprednu terapiju namenjeni za klinička ispitivanja). Kada se konkretne odredbe odnose samo na lekove za naprednu terapiju koji su dobili dozvolu za lek, koristi se izraz "ATMPs za koje je izdata dozvola za lek". Kada se posebne odredbe odnose samo na lekove za naprednu terapiju koji su namenjeni za klinička ispitivanja, koristi se termin "ispitivani ATMPs".

1.14. Nijedna odredba u ovim Smernicama (uključujući pristup zasnovan na riziku) ne može biti u suprotnosti sa uslovima iz dozvole za lek ili odobrenja/dozvole za kliničko ispitivanje.

Međutim, primećuje se da se neznatne izmene mogu izvršiti u procedurama i informacijama navedenim u dosijeu leka za kliničko ispitivanje (u daljem tekstu: Dosije sa specifikacijama proizvoda) bez prethodne saglasnosti nadležnih organa.5

U ovom dokumentu termin "odobrenje/dozvola za kliničko ispitivanje" treba razumeti tako da podrazumeva i neznatne izmene koje su navedene u Dosijeu sa specifikacijama leka namenjenog za kliničko ispitivanje.

1.15. Ove Smernice nemaju nameru da postavljaju bilo kakvo ograničenje na razvoj novih koncepata novih tehnologija. Iako ovaj dokument opisuje standardna očekivanja, proizvođači mogu da primene alternativne pristupe ako dokažu da alternativni pristup ima sposobnost da ispuni isti cilj. Svaki primenjeni alternativni pristup mora biti kompatibilan sa potrebom da se obezbedi kvalitet, bezbednost, efikasnost i sledljivost proizvoda. Pored toga, naglašeno je da se treba pridržavati uslova iz dozvole za lek/dozvole za kliničko ispitivanje.

______
1 Direktiva 2001/83 / EC Evropskog parlamenta i Saveta od 6. novembra 2001. o Kodeksu zajednice u vezi sa lekovima za humanu upotrebu, 2001. OJ L311 / 67
2 Uredba (EZ) br. 1394/2007 Evropskog parlamenta i Saveta od 13. novembra 2007. o lekovima za naprednu terapiju i izmene Direktive 2001/83 / EC i Uredbe (EZ) br. 726/2004 (SL L324, 10.12.2007. str.121).
3 Uredba (EU) br. 536/2014 Evropskog parlamenta i Saveta od 16. aprila 2014. o kliničkim ispitivanjima lekova za humanu upotrebu i direktivi o ukidanju 2001/20/EC (OJ L158, 27.5.2014, str.1).
4 Smernice objavljene u Tomu 4 EudraLex-a (https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4_en)
5 Uredba (EU) br. 536/2014

Uloga nosioca dozvole za lek/sponzora kliničkog ispitivanja

1.16. Da bi proizvođač mogao da se pridržava GMP, neophodna je saradnja proizvođača i nosioca dozvole za lek (ili, u slučaju ispitivanih ATMPs, proizvođača i sponzora).

1.17. Proizvođač treba da se pridržava specifikacija i uputstava koja daje sponzor /nosilac dozvole za lek. Odgovornost je sponzora/nosioca dozvole za lek da obezbedi da su specifikacije/uputstva dostavljeni proizvođaču u skladu sa uslovima dozvole za kliničko ispitivanje/ dozvole za lek. O svakoj promeni potrebno je odmah izvestiti nadležne.

1.18. Važno je da nosioci dozvole za lek/sponzori prenesu proizvođaču sve informacije koje su relevantne za proces proizvodnje, kao i svaku informaciju koja može da utiče na kvalitet, bezbednost i efikasnost leka (npr. istoriju ćelijskih linija). Prenos relevantnih informacija treba da je iscrpan.

1.19. Takođe i proizvođači treba da obaveštavaju nosioca dozvole za lek/sponzora o svakoj informaciji do koje se došlo u toku proizvodnih aktivnosti a koja je relevantna za kvalitet, bezbednost ili efikasnost leka.

1.20. Obaveze nosioca dozvole za lek/sponzora i proizvođača treba definisati u pisanom obliku. U slučaju proizvoda za klinička ispitivanja, sporazum između sponzora i proizvođača treba posebno da predviđa razmenu izveštaja kliničkih ispitivanja i razmenu informacija o pitanjima kvaliteta.

1.1. Opšti principi

1.21. Kvalitet igra glavnu ulogu u kontekstu bezbednosti i efikasnosti ATMPs. Odgovornost je proizvođača ATMPs da obezbedi da se uspostave odgovarajuće mere za zaštitu kvaliteta proizvoda (takozvani "Farmaceutski sistem kvaliteta").

Farmaceutski sistem kvaliteta

1.22. Farmaceutski sistem kvaliteta obuhvata sve organizovane aktivnosti preduzete u cilju obezbeđenja takvog kvaliteta lekova koji je neophodan za njihovu nameravanu upotrebu.

1.23. Veličina kompanije i složenost aktivnosti treba uzeti u obzir prilikom razmatranja razvoja novog Farmaceutskog sistema kvaliteta Više rukovodstvo treba da bude aktivno uključeno kako bi se obezbedila efektivnost Farmaceutskog sistema kvaliteta. Iako se neki aspekti mogu odnositi na celu kompaniju, delotvornost Farmaceutskog sistema kvaliteta se obično demonstrira na samom mestu proizvodnje.

1.24. Usklađenost sa dobrom proizvođačkom praksom ("GMP") je suštinski deo Farmaceutskog sistema kvaliteta. Konkretno, kroz Farmaceutski sistem kvaliteta treba obezbediti da:

(i) je osoblje adekvatno obučeno i da postoji jasna podela odgovornosti;

(ii) su prostorije i oprema pogodni za predviđenu namenu i da postoji odgovarajuće održavanje istih;

(iii) postoji adekvatan sistem dokumentacije koji obezbeđuje da su postavljene odgovarajuće specifikacije za materijale, međuproizvode, proizvode u balku (bulk) i gotov proizvod, da je proizvodni proces jasno shvaćen i da se vodi odgovarajuća evidencija/zapisi;

(iv) proizvodni proces je adekvatan da obezbedi konzistentnu proizvodnju (prikladnu relevantnoj fazi razvoja), kvalitet proizvoda i njegovu usklađenost sa relevantnim specifikacijama;

(v) postoji sistem kontrole kvaliteta koji je operativno nezavisan od proizvodnje;

(vi) da se prospektivno procenjuju planirane izmene i odobravaju pre sprovođenja, uzimajući u obzir regulatorne zahteve (tj. varijacija dozvole za lek u slučaju ATMPs za koje je izdata dozvola za lek, ili odobrenja za suštinske promene kliničkih ispitivanja u slučaju ispitivanih ATMPs), kao i da se procenjuju sprovedene izmene;

(vii) da se defekti kvaliteta i odstupanja u procesu identifikuju što je pre moguće, da se istraže uzroci i preduzimaju odgovarajuće korektivne i/ili preventivne mere; i

(viii) da su primenjeni adekvatni sistemi kako bi se obezbedila sledljivost ATMPs i njihovih polaznih materijala i kritičnih sirovina.

1.25. Važna je kontinuirana procena efektivnosti sistema obezbeđenja kvaliteta. Rezultate parametara koji su identifikovani ili kao karakteristika kvaliteta ili kao kritični, treba proveriti i pratiti njihov trend da bi se uverili da su konzistentni jedni sa drugima. Proizvođač treba da sprovodi interne provere (samokontrole) kao deo Farmaceutskog sistema kvaliteta kako bi pratio primenu i poštovanje dobre proizvođačke prakse i predložio sve neophodne korektivne mere i/ili preventivne radnje. Treba voditi evidencije/zapise o takvim internim proverama i eventualnim korektivnim merama koje su naknadno preduzete.

1.26. U slučaju ATMPs za koje je izdata dozvola za lek, pregled kvaliteta proizvoda treba da se sprovodi na godišnjem nivou da bi se verifikovala adekvatnost i doslednost postojećih procesa, i da bi se istakli svi trendovi i identifikovale mogućnosti za poboljšanja proizvoda i/ili procesa. Obim pregleda kvaliteta treba da bude određen obimom proizvedenih proizvoda i time da li je došlo do promena u proizvodnom procesu (tj. pregled kvaliteta treba da bude opsežniji kada je proizveden veliki broj serija (lot)/velika količina proizvoda, nego u slučaju malog broja serija (lot)/male količine proizvoda; pregled kvaliteta takođe treba da bude opsežniji kada su izmene u proizvodnom procesu uvedene tokom godine na koju se pregled kvaliteta odnosi, nego kada nisu napravljene nikakve promene). Pregledi kvaliteta mogu biti grupisani prema vrsti proizvoda kada je to naučno opravdano.

1.27. Proizvođač i - kada je u pitanju drugo pravno lice - nosilac dozvole za lek treba da proceni rezultate pregleda i proceni da li su potrebne korektivne i/ili preventivne mere.

2. Pristup zasnovan na riziku

2.1. Uvod

2.10. ATMPs su složeni proizvodi i rizici se mogu razlikovati u zavisnosti od vrste proizvoda, prirode/karakteristika polaznih materijala i nivoa složenosti proizvodnog procesa. Takođe poznato je da gotov proizvod može uključivati određeni stepen varijabilnosti zbog upotrebe bioloških materijala i/ili složenih koraka manipulacije (npr. kultivacija ćelija, manipulacije koje menjaju funkciju ćelija, itd.). Pored toga, proizvodnja i testiranje autolognih ATMPs (i alogenih proizvoda u slučaju kada su donori podudarni) predstavlja specifične izazove, a strategije koje se primenjuju da bi se obezbedio visok nivo kvaliteta moraju biti prilagođene ograničenjima proizvodnog procesa, veličinama serija i svojstvenim varijabilnostima polaznog materijala.

2.11. ATMPs su na čelu naučnih inovacija i ova oblast doživljava brze tehnološke promene koje takođe utiču na proizvodne procese. Na primer, pojavljuju se novi proizvodni modeli koji će odgovoriti na specifične izazove ATMPs (npr. "decentralizovana proizvodnja" autolognih proizvoda). Dodatno, ATMPs se takođe često razvijaju u akademskom ili bolničkom okruženju gde se radi po sistemima kvaliteta koji se razlikuju od onih koji su tipično zahtevani za proizvodnju konvencionalnih lekova.

2.12. Iz navedenog proizilazi da je, u postavljanju GMP zahteva koji se primenjuju na ATMPs, neophodno prepoznati određeni nivo fleksibilnosti kako bi proizvođač ATMPs mogao da primeni mere koje su najprikladnije imajući u vidu specifične karakteristike proizvodnog procesa i proizvoda. Ovo je posebno važno u slučaju ATMPs namenjenih za klinička ispitivanja, posebno u ranim fazama kliničkih ispitivanja (faza I i faza I/II), zbog često nepotpunog znanja o proizvodu (npr. potenca), kao i zbog prirode rutine koja se razvija (kako bi se proces proizvodnje prilagodio novim saznanjima o proizvodu).

2.2. Primena pristupa zasnovanog na riziku od strane proizvođača ATMPs

2.13. Pristup zasnovan na riziku ("RBA") primenljiv je na sve vrste ATMPs. Na jednak način primenjuje se na sve vrste okolnosti. Karakteristike kvaliteta, bezbednosti i efikasnosti ATMPs i usklađenost sa GMP treba da budu obezbeđeni za sve ATMPs, bez obzira da li su razvijeni na bolničkom, akademskom ili industrijskom nivou.

2.14. Proizvođači su odgovorni za kvalitet ATMPs proizvoda. Pristup zasnovan na riziku dozvoljava proizvođaču da osmisli organizacione, tehničke i strukturne mere koje su uspostavljene radi usklađivanja sa GMP - i obezbeđenja kvaliteta - u skladu sa specifičnim rizicima proizvoda i proizvodnog procesa. Osim što pristup zasnovan na riziku donosi fleksibilnost, on takođe podrazumeva i odgovornost proizvođača da uvede neophodne mere kontrole/ublažavanja za rešavanje specifičnih rizika za proizvode i proizvodne procese.

2.15. Rizici za kvalitet ATMPs u velikoj meri zavise od bioloških karakteristika i porekla ćelija/tkiva, bioloških karakteristika vektora (npr. sposobnost replikacije ili reverzne transkripcije) i transgena, nivoa i karakteristika eksprimiranog proteina (za proizvode za gensku terapiju), svojstava drugih nećelijskih komponenti (sirovina, matrica) i proizvodnog procesa.

2.16. Kada identifikuje mere kontrole/ublažavanja koje su najprikladnije za svaki slučaj, proizvođač ATMPs treba da razmotri sve potencijalne rizike za proizvod ili proizvodni proces na osnovu svih dostupnih informacija, uključujući i procenu potencijalnih uticaja na kvalitet, bezbednost i efikasnosti proizvoda, kao i druge povezane rizike po ljudsko zdravlje ili životnu sredinu. Kada se pojave nove informacije koje mogu uticati na rizike, treba proceniti da li je kontrolna strategija (tj. celokupnost primenjenih mera kontrole i ublažavanja) i dalje adekvatna.

2.17. Procena rizika i efikasnosti mera kontrole/ublažavanja treba da se zasniva na aktuelnim naučnim saznanjima i stečenom iskustvu. U krajnjem slučaju, ova evaluacija je povezana sa zaštitom pacijenata.

2.18. Nivo aktivnosti i dokumentacije treba da bude srazmeran nivou rizika. Nije uvek prikladno, niti uvek neophodno koristiti formalni proces upravljanja rizikom (koristeći priznate alate i/ili interne procedure, npr. standardne operativne procedure). Upotreba neformalnih procesa upravljanja rizikom (koristeći empirijske alate i/ili interne procedure) takođe se može smatrati prihvatljivom.

2.19. Primena pristupa zasnovanog na riziku može olakšati usaglašavanje, ali ne oslobađa proizvođača od obaveze da se pridržava relevantnih regulatornih zahteva i da dokaže da je u stanju da na adekvatan način upravlja rizicima za proizvod/proizvodni proces. Ovaj pristup takođe ne zamenjuje odgovarajuću komunikaciju sa nadležnim organima/institucijama.

Ispitivani ATMPs

2.20. Primena GMP na ispitivane ATMPs ima za cilj da zaštiti ispitanika - učesnika u kliničkom ispitivanju, a takođe je važna i za pouzdanost rezultata kliničkog ispitivanja, posebno obezbeđivanjem doslednosti proizvoda, kao i da dokaže da na rezultate kliničkog ispitivanja ne utiče korišćenje nezadovoljavajuće proizvodnje i da su promene proizvoda tokom njegovog razvoja adekvatno dokumentovane.

2.21. Važno je obezbediti da podaci dobijeni tokom ranih faza kliničkog ispitivanja mogu da se koriste u narednim fazama razvoja. Stoga bi trebalo uspostaviti funkcionalan sistem kvaliteta za proizvodnju ispitivanih ATMPs.

2.22. Kvalitet i bezbednost proizvoda treba obezbediti od prvih faza razvoja. Ipak, poznato je da dolazi do postepenog povećanja znanja o proizvodu, tako da će se i nivo napora u osmišljavanju i primeni strategije radi obezbeđivanja kvaliteta postepeno povećavati. Posledično se očekuje i da proizvodni postupci i metode kontrole postanu detaljniji tokom naprednijih faza kliničkog ispitivanja.

2.23. Iako je za primenu pristupa zasnovanog na riziku odgovoran proizvođač, poželjno je dati mogućnost proizvođaču da potraži savet od nadležnih organa/institucija u vezi sa primenom pristupa zasnovanog na riziku za ispitivane ATMPs, a posebno u vezi sa ranim fazama kliničkih ispitivanja. Primena pristupa zasnovanog na riziku treba da bude u skladu sa uslovima iz odobrenja/dozvole za kliničko ispitivanje. Opis proizvodnog procesa i kontrole procesa navedenog u zahtevu za izdavanje odobrenja/dozvole za kliničko ispitivanje treba da, prema potrebi, objasni strategiju kvaliteta od strane proizvođača kada se primenjuje pristup zasnovan na riziku.

2.24. Za aspekte koji nisu posebno obuhvaćeni odobrenjem/dozvolom za kliničko ispitivanje, proizvođač je dužan da dokumentuje razloge za primenjeni pristup i da opravda da su sve primenjene mere adekvatne za obezbeđenje kvaliteta proizvoda. U tom cilju, treba napomenuti da su pristupi alternativni zahtevima objašnjenim u ovim Smernicama prihvatljivi samo ako su u stanju da ispune isti cilj.

ATMPs za koje je izdata dozvola za lek

2.25. Za ATMPs za koje je izdata dozvola za lek, primena pristupa zasnovanog na riziku treba da bude u skladu sa uslovima dozvole za lek. Prilikom dostavljanja opisa proizvodnog procesa i kontrole procesa uz zahtev za izdavanje dozvole za lek (ili, kada je primenjivo, uz zahtev za odobrenje varijacije), mogu se uzeti u obzir specifične karakteristike proizvoda/proizvodnog procesa kako bi se obrazložilo prilagođavanje/odstupanje od standardnih očekivanja. Iz tog razloga, strategija za rešavanje specifičnih ograničenja koja mogu postojati u vezi sa proizvodnim procesom, uključujući kontrole sirovina i polaznih supstanci, postrojenja i opremu za proizvodnju, testove i kriterijume prihvatljivosti, validaciju procesa, specifikacije za puštanje serije leka u promet ili podatke o stabilnosti, treba da bude usaglašena u sastavu dozvole za lek.

2.26. Za aspekte koji nisu posebno obuhvaćeni dozvolom za lek, proizvođač je odgovoran da dokumentuje razloge za pristup koji je korišćen kada se primenjuje pristup zasnovan na riziku, i da obrazloži da je sveukupnost primenjenih mera dovoljna da se obezbedi kvalitet proizvoda. pristupa zasnovanog na riziku.

2.3. Primeri primene pristupa zasnovanog na riziku

2.27. Ovaj Odeljak sadrži listu primera koji ilustruju neke od mogućnosti i ograničenja pristupa zasnovanog na riziku.

2.3.1. RBA u vezi sa sirovinama

2.28. Primena pristupa zasnovanog na riziku pri određivanju strategije za obezbeđivanje kvaliteta sirovina/polaznih materijala objašnjena je u tački 7.2.

2.29. Primena pristupa zasnovanog na riziku zahteva da proizvođač dobro razume ulogu sirovine/polaznog materijala u procesu proizvodnje, a posebno onih svojstva sirovina koja su ključna za proces proizvodnje i konačni kvalitet proizvoda.

2.30. Osim toga, važno je uzeti u obzir nivo rizika sirovina zbog njihovih prirodnih svojstava (npr. faktore rasta u odnosu na osnovne podloge, podloge za kulturu koje sadrže citokine u odnosu na osnovne podloge bez citokina, sirovine životinjskog porekla u odnosu na autolognu plazmu i dr.), ili njihove upotrebe u procesu proizvodnje (rizik je veći ako sirovina dođe u kontakt s polaznim supstancama).

2.31. Konačno, potrebno je proceniti da li je kontrolna strategija (npr. kvalifikacija dobavljača, izvođenje odgovarajućeg funkcionalnog testiranja, itd.) dovoljna da eliminiše rizike ili ih svede na prihvatljiv nivo.

2.3.2. RBA u vezi sa strategijom testiranja/ispitivanja

2.32. Poznato je da u nekim slučajevima možda neće biti moguće izvršiti testiranje za puštanje u promet aktivne supstance ili gotovog proizvoda zbog, na primer, tehničkih razloga (npr. možda neće biti moguće testiranje kombinovanih komponenata određenih kombinovanih proizvoda), vremenskih ograničenja (tj. proizvod treba upotrebiti odmah po završetku proizvodnje) ili kada je količina dostupnog proizvoda ograničena na kliničku dozu.

2.33. U ovim slučajevima treba osmisliti adekvatnu kontrolnu strategiju. Na primer, mogu se razmotriti sledeće opcije:

2.34. Testiranje ključnih međuproizvoda (umesto gotovog proizvoda) ili procesne kontrole (umesto testiranja za puštanje serije u promet) ako se može dokazati relevantnost rezultata ovih ispitivanja za kritične karakteristike kvaliteta gotovog proizvoda.

2.35. Testiranje u realnom vremenu u slučaju materijala/proizvoda sa kratkim rokom trajanja.

2.36. Povećano oslanjanje na validaciju procesa. Kada nedostatak materijala ili veoma kratak rok trajanja ograničavaju mogućnosti za kontrolu kvaliteta u postupku puštanja u promet, ograničenja treba kompenzovati pojačanom validacijom procesa (npr. dodatnim testovima, kao što su ispitivanje potence/jačine ili proliferacije koji se mogu izvršiti nakon puštanja serije u promet, kao podaci za podršku validaciji procesa). To takođe može biti relevantno za ispitivane ATMPs: s obzirom da validacija procesa nije očekivana za lekove namenjene za klinička ispitivanja (videti tačku 10.3), to može biti važno kada je rutinska procesna kontrola ili testiranje za puštanje u promet ograničeno ili nemoguće.

2.37. Treba naglasiti da strategiju testiranja za puštanje u promet treba sprovoditi u skladu sa dozvolom za kliničko ispitivanje/dozvolom za lek.

2.38. Sledeći primeri se takođe mogu uzeti u obzir:

2.39. Test sterilnosti za gotov proizvod u skladu sa Evropskom farmakopejom (Ph. Eur. 2.6.1) možda neće uvek biti moguće uraditi zbog nedovoljno dostupnog materijala ili možda neće biti moguće čekati konačni rezultat testa pre nego što se proizvod stavi u promet zbog kratkog roka trajanja ili medicinske potrebe. U ovim slučajevima, strategija u vezi sa obezbeđenjem sterilnosti mora biti prilagođena. Na primer, može se razmotriti upotreba alternativnih metoda za preliminarne rezultate, u kombinaciji s testiranjem sterilnosti podloga ili međuproizvoda u vremenskim terminima koji slede (koji su relevantni).

2.40. Takođe, može se razmotriti upotreba validiranih alternativnih brzih mikrobioloških metoda. Isključivo oslanjanje na alternativne mikrobiološke metode prema Ph. Eur. 2.6.27 može biti prihvatljivo kada je to opravdano s obzirom na specifične karakteristike proizvoda i povezane rizike, i pod uslovom da je demonstrirana prikladnost metode za određeni proizvod.

2.41. Ako rezultati testa sterilnosti proizvoda nisu dostupni pri puštanju serije u promet, potrebno je primeniti odgovarajuće mere za ublažavanje rizika, što uključuje obaveštavanje ordinirajućeg lekara (videti tačku 11.3.2).

2.42. Pošto ćelije u suspenziji nisu prozirni rastvori, prihvatljivo je test čestica zameniti testom izgleda (npr. boje), pod uslovom da se implementiraju alternativne mere, kao što su kontrola čestične kontaminacije iz materijala (npr. filtracijom rastvora sirovina) i opreme koja se koristi tokom proizvodnje, ili provera sposobnosti proizvodnog procesa da obezbedi proizvode s niskim sadržajem čestica sa simuliranim uzorcima (bez ćelija).

2.43. Neophodno je opravdati odustajanja od programa kontinuiranog praćenja stabilnosti za proizvode s kraćim rokom trajanja.

2.3.3. Dodatna razmatranja relevantna za ATMPs koji nisu predmet značajne manipulacije

2.44. Procesi proizvodnje ATMPs koji ne uključuju značajnu manipulaciju ćelijama/tkivima obično su povezani s manjim rizicima od proizvodnje ATMPs koja uključuje složene značajne manipulacije. Međutim, ne može se zaključiti da su procesi koji nisu kvalifikovani kao "značajna manipulacija" bez rizika, posebno ako obrada ćelija podrazumeva dugo izlaganje ćelija/tkiva ambijentalnim uslovima. Shodno tome, treba izvršiti analizu rizika konkretnog procesa proizvodnje kako bi se identifikovale mere koje su neophodne da bi se obezbedio kvalitet proizvoda.

2.45. U cilju smanjenja biološkog opterećenja, u primeni zahteva GMP na ATMPs, čiji proizvodni proces ne podrazumeva značajnu manipulaciju, mogu se uzeti u obzir ekvivalentni standardi koje primenjuju proizvođači ATMPs u skladu sa drugim zakonskim okvirima. Na primer, prostorije i opremu koji su propisno validirani za obradu ćelija/tkiva za potrebe transplantacije u skladu sa standardima koji se mogu smatrati uporedivim sa onima navedenim u ovim Smernicama6 nije potrebno ponovo validirati (za istu vrstu proizvodnih operacija).

2.46. Međutim, postoje određeni elementi GMP koji imaju za cilj da obezbede kvalitet, bezbednost i efikasnost ATMPs koji nisu posebno obrađeni u drugim propisima i koji, prema tome, treba da budu u skladu sa zahtevima iz ovih Smernica, čak i kada proces proizvodnje ne uključuje značajnu manipulaciju. Posebno treba ispoštovati zahteve za karakterizaciju proizvoda (kroz postavljanje adekvatnih specifikacija), validaciju procesa (očekivanja za ispitivane ATMPs opisana su u tački 10.3), kontrolu kvaliteta (u skladu sa uslovima dozvola za kliničko ispitivanje/dozvole za lek) i sertifikovanje od strane QP.

2.47. ATMPs proizvedeni i primenjeni tokom iste hirurške procedure nisu izuzeti od regulative za ATMPs (uključujući i usklađenost sa GMP).

______
6 Na primer, validacija prostorija/opreme koja se koristi za obradu ćelija/tkiva u okviru iste hirurške procedure predviđene članom 2(2) Direktive 2004/23 ili u svrhe istraživanja ne smatra se uporedivom sa standardima predviđenim ovim Smernicama. Stoga, pre proizvodnje lekova za naprednu terapiju u takvim prostorijama, potrebno je da su prostorije i oprema validirani u skladu sa ovim Smernicama.

2.3.4. Dodatna razmatranja relevantna za ispitivane ATMPs

2.48. Iako dodatna prilagođavanja u primeni GMP mogu biti opravdana u slučaju ispitivanih ATMPs, treba naglasiti da kvalitet, bezbednost i sledljivost proizvoda treba da se obezbede i u uslovima kliničkog ispitivanja.

2.49. Slede primeri dodatnih mogućih adaptacija koje se mogu prihvatiti u slučaju ispitivanih ATMPs:

2.50. S obzirom da ispitivani ATMPs treba da se proizvode u prostorijama za koje su zahtevi u pogledu kvaliteta vazduha u skladu sa zahtevima navedenim u tački 4.3.2 i 9.5, u slučaju ispitivanih ATMPs koji se koriste u vrlo ranim fazama kliničkog ispitivanja, odnosno fazi dokazivanja koncepta, u izuzetnim slučajevima proizvod se može proizvoditi u otvorenom sistemu u kritičnom čistom prostoru klase A sa okruženjem S klase čistoće ako su ispunjeni sledeći (kumulativni) uslovi:

(i) Izvršena je procena rizika i dokazano je da su sprovedene mere kontrole adekvatne da obezbede proizvodnju proizvoda odgovarajućeg kvaliteta. Osim toga, kontrolna strategija treba da bude opisana u Dosijeu sa specifikacijama leka namenjenog za kliničko ispitivanje.

(ii) Proizvod je namenjen za lečenje stanja opasnog po život za koje ne postoje terapijske alternative.

(iii) Relevantni nadležni organi su saglasni (saglasnost i monitora kliničkog ispitivanja i inspektora nadležnih za mesto proizvodnje).

2.51. U ranim fazama kliničkog istraživanja (faze I i I/II kliničkog ispitivanja), kada je proizvodna aktivnost veoma niska, kalibraciju, aktivnosti održavanja, inspekciju ili proveru pogona i opreme treba izvršiti u odgovarajućim intervalima zasnovanim na analizi rizika. Pogodnost za upotrebu sve opreme treba proveriti pre upotrebe.

2.52. Nivo formalnosti i detaljnosti dokumentacije može se prilagoditi fazi razvoja. Međutim, zahteve za sledljivost treba primeniti u potpunosti.

2.53. Tokom ranih faza kliničkog razvoja (faze I i I/II kliničkog ispitivanja) specifikacije se mogu zasnivati na širem opsegu kriterijumima prihvatljivosti uzimajući u obzir trenutna saznanja o rizicima, i po odobrenju od strane nadležnog organa koji izdaje dozvolu za kliničko ispitivanje.

2.54. Moguća prilagođavanja u vezi s kvalifikacijom prostorija i opreme, validacijom čišćenja, validacijom procesa i validacijom analitičkih metoda opisana su u Odeljku 10.

3. Osoblje

3.1. Opšti principi

3.10. Proizvođač LNT ATMPs da ima odgovarajući broj zaposlenih s odgovarajućim kvalifikacijama i odgovarajućim praktičnim iskustvom relevantnim za planirane proizvodne operacije.

3.11. Celokupno osoblje uključeno u proizvodnju ili testiranje/ispitivanje ATMPs treba jasno da razume svoje zadatke i obaveze, i da poseduje znanje o proizvodu koje je odgovarajuće za dodeljene zadatke.

3.2. Obuka

3.12. Celokupno osoblje treba da prođe obuku o principima GMP koji se odnose na njih, kao i da prođe početnu i periodičnu obuku relevantnu za poslove koje obavljaju.

3.13. Treba da postoji odgovarajuća (i periodična) obuka o zahtevima specifičnim za proizvodnju, testiranje i sledljivost proizvoda.

3.14. Osoblje koje radi u čistim prostorima treba da prođe posebnu obuku o aseptičnoj proizvodnji, uključujući osnovne aspekte mikrobiologije.

3.15. Pre učestvovanja u rutinskim aseptičnim proizvodnim operacijama, osoblje treba da učestvuje u uspešnom testu simulacije procesa (videti tačku 9.5.2). Potrebna je i obuka o zahtevima za zaštitnu odeću navedenim u tački 3.3. Najmanje jednom godišnje treba proceniti kompetencije osoblja koje radi u prostorima klase čistoće A/V po pitanju ispunjavanja zahteva u vezi sa zaštitnom odećom.

3.16. Mikrobiološki monitoring osoblja koje radi u prostorima klase čistoće A/V treba obavljati nakon kritičnih proizvodnih operacija i tokom napuštanja prostora klase čistoće A/V. Takođe, treba uspostaviti sistem diskvalifikaciju/isključivanje iz rada osoblja na osnovu rezultata programa monitoringa kao i drugih parametara koji mogu biti relevantni. Nakon diskvalifikacije/isključivanja iz rada, neophodno je da operater prođe ponovnu obuku i rekvalifikaciju pre nego što mu bude dozvoljeno bilo kakvo dalje učešće u aseptičnim postupcima. Savetuje se da ponovno obučavanje/rekvalifikacija podrazumeva učešće u uspešnom realizovanom testu simulacije procesa.

3.17. Osim toga, treba da postoji odgovarajuća obuka za sprečavanje prenosa zaraznih bolesti s bioloških sirovina i polaznih supstanci na operatere i obrnuto. Osoblju koje rukuje genetski modifikovanim organizmima ("GMO") potrebna je dodatna obuka kako bi se sprečili rizici od unakrsne kontaminacije i potencijalni uticaj na ambijentalne uslove.

3.18. Osoblje zaduženo za čišćenje i održavanje takođe treba da prođe obuku relevantnu za poslove koje obavlja, posebno o merama za izbegavanje rizika po proizvod, ambijentalne uslove i zdravlje.

3.19. Obuka se može obezbediti interno. Efikasnost obuke treba periodično procenjivati. Treba voditi i evidencije o obuci.

3.3. Higijena

3.20. Neophodni su visoki standardi lične higijene i čistoće. Potrebno je uspostaviti higijenske programe.

3.21. U prostoru za proizvodnju i skladištenje zabranjeno konzumirati hranu, piće, žvakati ili pušiti, kao i čuvati hranu ili lične lekove.

3.22. Treba izbegavati direktan kontakt između ruku operatera i izloženog proizvoda, kao i bilo kog dela opreme koji dolazi u kontakt sa proizvodima.

3.23. Svako lice koje ulazi u proizvodne prostore treba da nosi čistu odeću odgovarajuću za proizvodnu aktivnost kojom se bavi, i tu odeću treba presvući kada je to prikladno. Dodatnu zaštitnu odeću koja odgovara proizvodnim operacijama koje treba izvesti (npr. štitnici za glavu, lice, šake i/ili ruke) treba nositi kada je to potrebno.

3.24. Radna odeća i njen kvalitet treba da odgovaraju procesu i klasi čistoće radnog prostora. Treba je nositi na način da zaštiti operatera i proizvod od rizika od kontaminacije.

3.25. Opis odeće potrebne za čiste prostore je sledeći:

- Klasa D:. Kosa, i kad je to primenljivo, brada i brkovi treba da su pokriveni. Treba da se nosi zaštitna odeća i odgovarajuća obuća ili nazuvci. Treba preduzeti odgovarajuće mere kako bi se izbegla bilo kakva kontaminacija čistog prostora iz spoljašnje sredine.

- Klasa C:. Kosa i, kad je to primenljivo, brada i brkovi treba da budu pokriveni. Treba da se nosi zaštitna odeća iz jednog ili dva dela, koja je skupljena na zglobovima, i s visokim okovratnikom, kao i odgovarajuća obuća ili nazuvci. Sa zaštitne odeće i obuće ne treba da otpadaju bilo kakva vlakna ili čestice.

- Klasa A/B: Sterilna kapuljača treba u potpunosti da pokriva kosu i kad je to primenljivo bradu i brkove; treba je uvući u okovratnik odela; treba da se nose sterilna maska za lice i štitnici za oči7 kako bi se sprečilo raspršivanje kapljica i čestica. Treba da se nose odgovarajuće sterilisane gumene ili plastične rukavice koje nisu posute puderom, kao i sterilisana ili dezinfikovana obuća. Nogavice pantalona treba da su uvučene u obuću, a rukavi odeće u rukavice. Zaštitna odeća treba da zadrži čestice koje otpadaju s tela, a sa nje ne treba da otpadaju bilo kakva vlakna ili čestice.

3.26. U prostorije za presvlačenje koje vode u prostorije klase čistoće B i C ne treba unositi odeću koja se nosi napolju. Za svakog radnika koji ulazi u prostor klase A/B, treba da se obezbedi čisto (sterilisano) zaštitno odelo (uključujući maske za lice i štitnike za oči7) za svaki ulazak; potreba za izlaskom i ponovnim ulaskom u čist prostor zbog drugačijeg proizvodnog koraka/različite serije treba da bude određena u skladu sa rizikom aktivnosti. Rukavice treba redovno dezinfikovati tokom proizvodnih operacija. Po izlasku iz čistog prostora treba vizuelno proveriti integritet radne odeće.

3.27. Zaštitna odeća za čiste prostore treba da se pere i njome se postupa na takav način da se ne skupljaju dodatni kontaminanti koji kasnije mogu da se rasipaju u prostor. Prilikom rada u ograničenom prostoru, zaštitnu odeću treba odložiti pre napuštanja ograničenog prostora.

_______
7 Štitnici za oči nisu potrebni kada njihova upotreba onemogućava osoblje da izvrši dodeljeni zadatak (npr. gledanje kroz mikroskop).

3.28. Ručne satove, šminku i nakit ne treba nositi u čistim prostorima.

3.29. Tamo gde je potrebno da se rizik od unakrsne kontaminacije svede na minimum, treba primeniti ograničenja kretanja celokupnog osoblja. Generalno, osoblje (ili bilo koje drugo lice) ne treba da prelazi direktno iz prostora u kojima je izloženo živim mikroorganizmima, GMO, toksinima ili životinjama, u prostore u kojima se rukuje drugim proizvodima, inaktiviranim proizvodima ili različitim organizmima. Ako je takvo kretanje neizbežno, treba primeniti odgovarajuće mere kontrole (uzimajući u obzir rizike). Kada se lice kreće iz jedne čiste sobe u drugu čistu sobu (iz više u nižu klasu čistoće, ili iz niže u višu klasu čistoće), treba primeniti odgovarajuće mere dezinfekcije. Treba poštovati zahteve za zaštitnu odeću koji su propisani za odgovarajuću klasu čistoće.

3.30. Aktivnosti u čistim prostorima, posebno kada su u toku aseptične proizvodne operacije, treba da budu svedene na minimum. Treba izbegavati prekomerno rasipanje čestica i organizama usled prevelike aktivnosti.

3.31. U čistim prostorima treba da bude prisutan samo minimalan broj zaposlenih. Inspekcije i kontrole treba sprovoditi što je moguće dalje od čistih prostora.

3.32. Treba preduzeti potrebne korake kako bi se obezbedilo da se prijavljuje zdravstveno stanje osoblja koje može biti relevantno za kvalitet ATMPs, i da u proizvodnji ATMPs ne učestvuje nijedno lice koje boluje od neke zarazne bolesti koja može negativno da utiče na kvalitet proizvoda, ili koje ima otvorene lezije na izloženoj površini tela.

3.33. Praćenje zdravstvenog stanja osoblja treba da bude srazmerno rizicima. Kada je potrebno, imajući u vidu konkretne rizike po proizvod, osoblje angažovano u proizvodnji, održavanju, testiranju i internim kontrolama i brizi o životinjama treba da bude vakcinisano. Može se javiti potreba za uvođenjem drugih mera za zaštitu osoblja u skladu s poznatim rizicima po proizvod i materijale koji se koriste u njegovoj proizvodnji.

3.4. Ključno osoblje

3.34. Zbog njihove ključne uloge u sistemu kvaliteta, lice odgovorno za proizvodnju, lice odgovorno za kontrolu kvaliteta i Kvalifikovano lice za puštanje serije leka u promet ("QP") treba da imenuje više rukovodstvo. U slučaju da ATMPs sadrže ili se sastoje od GMO, više rukovodstvo takođe treba da imenuje lice odgovorno za biološku bezbednost.

3.35. Uloge i odgovornosti ključnog osoblja treba da budu jasno definisane i saopštene unutar organizacije.

3.36. Kao minimum, lice odgovorno za proizvodnju je odgovorno da obezbedi da se proizvodnja obavlja u skladu s relevantnim specifikacijama/uputstvima, za osposobljenost i održavanje prostorija i opreme koja se koristi u proizvodnim operacijama, i da obezbedi da se izvrše odgovarajuće validacije. Odgovornosti lica zaduženog za kontrolu kvaliteta detaljno su opisane u tački 12.1, a odgovornosti QP su opisane u tački 11.2.

3.37. Osim toga, u zavisnosti od veličine i organizacione strukture kompanije, može se osnovati posebna jedinica odgovorna za obezbeđenje kvaliteta. U ovom slučaju, lice odgovorno za proizvodnju i lice odgovorno za kontrolu kvaliteta dele odgovornosti s licem odgovornim za obezbeđenje kvaliteta.

3.38. Lice odgovorno za proizvodnju, lice odgovorno za kontrolu kvaliteta i - gde je primenljivo - lice odgovorno za obezbeđenje kvaliteta, dele neke odgovornosti u vezi s dizajnom i primenom Farmaceutskog sistema kvaliteta, a posebno u vezi sa obukom, dokumentacijom, validacijom procesa, validacijom uslova transporta i procesa rekonstitucije (gde je primenljivo), kontrolom ambijentalnih uslova u proizvodnji, kontrolom poverenih aktivnosti i ispitivanjem kvaliteta.

3.39. Iako se dužnosti ključnog osoblja mogu preneti na lica sa odgovarajućim kvalifikacijama, ne treba da postoje nedostaci ili neobjašnjiva preklapanja u odgovornostima ključnog osoblja.

3.40. Isto lice može obavljati ulogu lica odgovornog za kontrolu kvaliteta i QP. Takođe je moguće da QP bude odgovorno za proizvodnju. Međutim, odgovornost za proizvodnju i kontrolu kvaliteta ne može da preuzme isto lice. U malim kompanijama, u kojima su timovi višestruko kvalifikovani i obučeni za kontrolu kvaliteta i proizvodne aktivnosti, prihvatljivo je da isto lice bude odgovorno za obe uloge (proizvodnju i kontrolu kvaliteta) u odnosu na različite serije lekova. Odgovornost za proizvodnju i kontrolu kvaliteta serije mora biti poverena različitim licima za svaku zasebnu seriju. Shodno tome, posebno je važno da se kroz odgovarajuće pisane procedure jasno utvrdi nezavisnost aktivnosti kontrole kvaliteta od proizvodnih aktivnosti za istu seriju.

4. Prostorije

4.1. Opšti principi

4.10. Prostorije moraju biti odgovarajuće za poslove koji se u njima obavljaju. Treba da budu projektovane tako da na se na minimum svede mogućnost spoljne kontaminacije, unakrsne kontaminacije, rizik od grešaka i, uopšte, bilo kakav negativan uticaj na kvalitet proizvoda.

4.11. Važno je da se primenjuju sledeći opšti principi:

(i) Prostorije treba redovno čistiti (dezinfekciju primeniti po potrebi).

(ii) Prostorije treba pažljivo održavati, obezbeđujući da operacije popravke i održavanja ne predstavljaju nikakvu opasnost po kvalitet proizvoda.

(iii) Osvetljenje, temperatura, vlažnost i ventilacija treba da budu odgovarajući za aktivnosti koje se obavljaju i ne bi trebalo da negativno utiču na ATMPs ili funkcionisanje opreme.

(iv) Treba primeniti odgovarajuće mere za monitoring ključnih parametara ambijentalnih uslova.

(v) Prostorije treba projektovati i opremiti tako da pružaju maksimalnu zaštitu od ulaska insekata ili drugih životinja.

(vi) Treba preduzeti mere da se spreči ulazak neovlašćenih lica. Kroz prostore za proizvodnju, skladištenje i kontrolu kvaliteta ne treba da se kreće osoblje koje ne radi u njima. Kada je takvo kretanje neizbežno, treba primeniti odgovarajuće mere kontrole.

(vii) Proizvodnja otrova, kao što su pesticidi i herbicidi, ne treba da bude dozvoljena u prostorijama koje se koriste za proizvodnju ATMPs.

4.12. Prostorije treba da budu osposobljene za proizvodnju ATMPs (videti tačku 10.1)

4.2. Višenamenski pogon

4.13. Proizvodnja ATMPs u višenamenskom pogonu prihvatljiva je kada se sprovode odgovarajuće mere za smanjenje rizika srazmerne samim rizicima kako bi se sprečilo mešanje i unakrsna kontaminacija. Dalja objašnjenja mogu se naći u tački 9.4.

4.14. Ako se u proizvodnom objektu proizvode lekovi koji nisu ATMPs, u skladu sa procenom rizika, proizvodnja ATMPs će možda morati da se odvija u namenskom delu objekta.

4.15. Za proizvodnju ATMPs koji predstavljaju rizik koji se ne može adekvatno kontrolisati operativnim i/ili tehničkim merama, treba koristiti odvojene proizvodne prostore. U slučaju kada nema odvojenih proizvodnih jedinica, treba sprovesti postupak temeljnog čišćenja, dekontaminacije i validacije istih, pre nego što dođe do bilo kakve sledeće proizvodnje u istom prostoru (vremensko razdvajanje).

4.16. Treba preduzeti posebne mere opreza u slučaju proizvodnih aktivnosti koje uključuju zarazne virusne vektore (npr. onkolitičke viruse): ove aktivnosti treba da se odvijaju u odvojenom prostoru.

Istovremena proizvodnja različitih serija/proizvoda

4.17. Proizvodne aktivnosti koje se odnose na različite polazne supstance i/ili gotove proizvode treba razdvojiti, prostorno ili vremenski.

4.2.1. Prostorno razdvajanje:

4.18. Istovremena proizvodnja dva različita ATMPs/serije u istom prostoru nije prihvatljiva. Međutim, izolovani i ograničeni sistemi mogu se koristiti za razdvajanje aktivnosti na sledeći način:

4.19. (a) Upotreba više od jednog zatvorenog izolatora (ili drugih zatvorenih sistema) u istoj sobi u isto vreme je prihvatljiva, pod uslovom da se preduzmu odgovarajuće mere za ublažavanje posledica kako bi se izbegla unakrsna kontaminacija ili mešanje materijala, uključujući odvojeno izbacivanje izduvnog vazduha iz izolatora i redovne provere integriteta izolatora.

4.20. Kada se za obradu različitih virusnih vektora u istoj sobi koriste dva izolatora, treba da postoji 100% izvlačenje vazduha iz sobe i postrojenja (tj. da nema recirkulacije). U drugim slučajevima, može biti prihvatljiva filtracija vazduha. Dodatno, u slučaju istovremene proizvodnje virusnih vektora, potrebno je obezbediti zatvoren, odvojen i jednosmeran tok kretanja otpada.

4.21. (b) Mogućnost korišćenja više od jednog kabineta za biološku bezbednost u istoj prostoriji je prihvatljiva samo ako se primenjuju delotvorne tehničke i organizacione mere za razdvajanje aktivnosti (npr. Definisani su strogi tokovi kretanje materijala i osoblja, bez kršenja pravila u korišćenju opreme u istoj sobi, itd.). Treba naglasiti da istovremena upotreba više od jednog kabineta za biološku bezbednost povlači dodatne rizike i stoga treba dokazati da su primenjene mere delotvorne za izbegavanje rizika po kvalitet proizvoda i mogućnost mešanja.

4.22. (c) Prihvatljivo je obavljati proizvodnu aktivnost u čistoj sobi u kojoj se nalazi inkubator koji se koristi za drugu seriju/proizvod, ako postoji odvojeno izbacivanje izduvnog vazduha iz inkubatora. Posebnu pažnju treba posvetiti sprečavanju mogućnosti mešanja.

4.23. (d) Istovremena inkubacija/čuvanje različitih serija u okviru istog inkubatora je prihvatljivo samo ako su fizički odvojene (npr. različite ćelijske kulture u zatvorenim sudovima). Kada se simultana inkubacija/skladištenje različitih serija odvija kao što je opisano, proizvođač treba da proceni moguće rizike i primeni odgovarajuće mere kako bi se izbegla mogućnost mešanja materijala.

4.24. Međutim, istovremena inkubacija/skladištenje vektora/proizvoda sposobnih za replikaciju zasnovanu na njima, ili zaraženog materijala/proizvoda zasnovanu na njima s drugim materijalima/proizvodima nije prihvatljiva.

4.25. (e) S obzirom na njihov niži profil rizika, istovremena proizvodnja nevirusnih vektora u odvojenim komorama sa laminarnim protokom vazduha smeštenih u istoj sobi može biti prihvatljiva ako se primene odgovarajuće mere da se izbegne mogućnost mešanja.

4.2.2. Vremensko razdvajanje:

4.26. Čitav proizvodni pogon ili ograničen proizvodni prostor može biti namenjen za kampanjsku proizvodnju određenog proizvoda, nakon čega sledi proces čišćenja validirane efikasnosti (videti tačku 10.2).

4.3. Proizvodni prostori

4.3.1. Projektovanje i konstrukcija

4.27. Preporučuje se da prostorije budu projektovane tako da se proizvodnja odvija u prostorima povezanim logičnim redosledom koji odgovara redosledu proizvodnih operacija i potrebnom nivou čistoće. Isto tako, uređenje radnog okruženja, opreme i materijala treba da bude odgovarajuće kako bi se rizik od zamene različitih proizvoda ili njihovih komponenti sveo na minimum, kako bi se izbegla unakrsna kontaminacija i kako bi se na minimum sveo rizik od izostavljanja ili pogrešne primene bilo kojeg od proizvodnih ili kontrolnih koraka.

4.28. Raspored prostorija treba da omogući odvajanje tokova nesterilnih i korišćenih materijala i opreme od sterilisanih. Gde to nije moguće, rukovanje nesterilnim i korišćenim materijalima/opremom treba razdvojiti vremenski i primeniti odgovarajuće mere čišćenja.

4.29. Za proizvodne prostore treba obezbediti efikasnu ventilaciju, sa sistemima za kontrolu vazduha (uključujući temperaturu i, gde je potrebno, vlažnost i filtraciju vazduha) koji su odgovarajući kako za proizvode kojima se rukuje, i proizvodne operacije koje se u njima obavljaju, tako i za ambijentalne uslove okruženja.

4.30. Klima komore treba da budu projektovane, izgrađene i održavane tako da spreče rizik od unakrsne kontaminacije između različitih prostora u okviru istog mesta proizvodnje i nekad moraju da budu specifične za određeni prostor. U zavisnosti od specifičnih rizika za proizvod, treba razmotriti upotrebu sistema s jednosmernim protokom vazduha.

4.31. U čistim prostorima, sve izložene površine treba da budu glatke, nepropusne i neoštećene kako bi se smanjilo rasipanje ili akumulacija čestica ili mikroorganizama i kako bi se omogućila redovna primena sredstava za čišćenje i dezinfekciju, tamo gde se koriste.

4.32. Da bi se smanjilo nakupljanje prašine i olakšalo čišćenje, ne treba da postoje udubljenja koja se ne mogu čistiti, a prisustvo izbočina, polica, ormana i opreme treba da bude minimalno. Vrata treba da budu dizajnirana tako da se izbegnu udubljenja koja se ne mogu očistiti; iz tog razloga klizna vrata mogu biti nepoželjna.

4.33. Spuštene tavanice treba da budu potpuno zatvorene kako ne bi došlo do kontaminacije iz prostora iznad njih.

4.34. Cevi, kanali i drugi vodovi treba da budu instalirani tako da se ne stvaraju udubljenja, da nemaju nezaptivene otvore i površine koje se teško čiste.

4.35. Čistim/ograničenim prostorima treba pristupiti kroz propusnik sa vratima koja se međusobno zaključavaju/blokiraju ili odgovarajućim proceduralnim kontrolama kako bi se obezbedilo da se vrata ne otvaraju istovremeno. Završna faza propusnika treba, u stanju mirovanja, da bude iste klase čistoće kao i prostor u koji vodi.

4.36. Svlačionice treba da budu projektovane kao propusnici i da se koriste tako da obezbede fizičko razdvajanje različitih faza presvlačenja i da se minimizira kontaminacija zaštitne odeće mikroorganizmima i česticama. Treba ih efektivno "ispirati" filtriranim vazduhom. Ponekad je poželjno koristiti odvojene svlačionice za ulazak i izlazak iz čistih prostora. Uopšteno, prostorije za pranje ruku treba obezbediti samo u prvom delu svlačionica.

4.3.2. Aseptični ambijentalni uslovi

4.37. Prostorije treba da budu pogodne za predviđene proizvodne operacije i da budu adekvatno kontrolisane kako bi se obezbedili aseptični ambijentalni uslovi. Mere koje se primenjuju da bi se obezbedili aseptični ambijentalni uslovi treba da budu adekvatne imajući u vidu sve specifične rizike proizvoda i proizvodnog procesa. Potrebno je obratiti posebnu pažnju u slučaju kada se ne radi terminalna sterilizacija gotovog proizvoda.

Čisti prostori

4.38. Kritičan čist prostor je prostor u kom je proizvod izložen ambijentalnim uslovima i stoga treba da bude projektovan tako da obezbedi aseptične uslove. Vazduh u neposrednoj blizini kritičnog čistog prostora takođe treba adekvatno kontrolisati (okruženje čistog prostora). Čiste prostore treba snabdevati vazduhom koji je prošao kroz filtere odgovarajuće efikasnosti. Treba odrediti odgovarajući nivo klasifikacije vazduha uzimajući u obzir specifične rizike, kao i prirodu proizvoda i proizvodnog procesa, s posebnim osvrtom na to da li se proizvodni proces odvija u otvorenom ili zatvorenom sistemu (videti tačku 9.5.1).

4.39. Klasifikaciju čistih soba/uređaja za čist vazduh treba obavljati prema standardu ISO 14644-1. Kako bi se ispunili ovi standardi, treba izmeriti čestice u vazduhu veličine jednake ili veće od 0,5 µm. Ovo merenje treba izvoditi i u stanju mirovanja i tokom rada. Maksimalna dozvoljena koncentracija čestica u vazduhu za svaku klasu čistoće je sledeća:

4.40. Kao deo kvalifikacije čistih soba, treba meriti mikrobiološko opterećenje čiste sobe tokom rada. Limiti mikrobiološke kontaminacije za svaku klasu čistoće su sledeće (preporučene vrednosti):

* Pojedinačne taložne ploče mogu biti izložene manje od 4 sata. Limite navedene u tabeli treba koristiti i kada su taložne ploče izložene manje od 4 sata. Taložne ploče treba da budu izložene tokom kritičnih proizvodnih operacija i zamenjene po potrebi nakon 4 sata.
** Treba napomenuti da očekivani rezultat za klasu A treba da bude 0 CFU; svaki oporavak od 1 CFU ili više treba da rezultira istragom.

4.41. Prisustvo kontejnera i/ili materijala koji mogu da generišu čestice treba svesti na minimum u čistim prostorima.

4.42. Odgovarajuće čišćenje/sanitacija čistih zona je od suštinskog značaja, uključujući uklanjanje rezidua sredstava za čišćenje/dezinfekciju. Fumigacija može biti korisna za smanjenje mikrobiološke kontaminacije na nepristupačnim mestima. U slučaju kada se koriste dezinfekciona sredstva, treba proveriti njihovu efikasnost. Takođe je preporučljivo da se koristi više od jedne vrste dezinfekcionih sredstava (periodična promena) kako bi se izbegao razvoj otpornih sojeva i kako bi se postigao širi spektar aktivnosti biološke dekontaminacije. Sredstva za dezinfekciju, deterdženti i sredstva za čišćenje koji se koriste u čistim prostorima klase A i V treba da budu sterilni.

4.3.3. Monitoring ambijentalnih uslova

4.43. Programi monitoringa ambijentalnih uslova su važni "alati" za procenu delotvornosti mera kontrole kontaminacije i identifikovanje specifičnih pretnji za čistoću proizvoda. Program monitoringa ambijentalnih uslova treba da uključuje sledeće parametre: nežive/žive kontaminante, razlike vazdušnog pritiska i - ako je za proces potrebna odgovarajuća kontrola - temperaturu i relativnu vlažnost, a rezultate treba pratiti.

4.44. Lokacije za monitoring treba odrediti uzimajući u obzir rizike (npr. na lokacijama koje predstavljaju najveći rizik od kontaminacije) i rezultate dobijene tokom kvalifikacije prostorija.

4.45. Broj uzoraka, zapremina, učestalost monitoringa, nivoi upozorenja i akcioni limiti treba da budu odgovarajući, uzimajući u obzir rizike i ukupnu kontrolnu strategiju određenog mesta proizvodnje. Metode uzimanja uzorka ne treba da predstavljaju rizik od kontaminacije proizvodnih operacija.

Monitoring neživih čestica

4.46. Treba uspostaviti sisteme za monitoring čestica u vazduhu da bi se dobili podaci za procenu potencijalnih rizika od kontaminacije i da bi se obezbedili aseptični ambijentalni uslovi u čistoj sobi. Potreban je i monitoring ambijentalnih uslova za izolatore i kabinete za biološku bezbednost.

4.47. Stepen kontrole ambijentalnih uslova neživih čestica i izbor sistema za monitoring treba da budu prilagođeni specifičnim rizicima proizvoda i proizvodnog procesa (npr. živi organizmi). Učestalost, zapremina ili trajanje uzimanja uzorka, limiti za aktiviranje upozorenja i korektivne mere treba da se utvrđuju od slučaja do slučaja uzimajući u obzir rizike. Nije neophodno da zapremina uzorka bude ista kao ona koji se koristi za kvalifikaciju čiste sobe.

4.48. Treba definisati odgovarajuće limite za aktiviranje upozorenja i akcione limite. U cilju identifikovanja potencijalnih izmena koje mogu biti štetne za proces, limiti za aktiviranje upozorenje za klase B do D treba da budu niži od onih koje su navedeni kao akcioni limiti, i treba da se zasnivaju na performansama prostora.

4.49. Sistem za monitoring treba da obezbedi da se prekoračenje granica za aktiviranje upozorenja brzo identifikuje (npr. podešavanje alarma). Ako su akcioni limiti prekoračeni, treba preduzeti odgovarajuće korektivne mere. Njih treba dokumentovati.

4.50. Preporučeni akcioni limiti su:

* Zbog ograničenja opreme za monitoring zadržana je vrednost od 20. Takođe treba pokrenuti istragu u slučaju čestih kontinuiranih oporavaka ispod te vrednosti.

4.51. Za prostore A klase čistoće, monitoring čestica treba da se sprovodi tokom celog trajanja kritičnog procesa, uključujući sastavljanje opreme, osim kada je to obrazloženo (npr. kontaminanti u procesu koji mogu da oštete brojač čestica ili kada to predstavlja opasnost, npr. živi patogeni organizmi). U takvim slučajevima, treba da se obavi monitoring tokom operacija postavljanja opreme (tj. pre izlaganja proizvoda opasnosti). Monitoring takođe treba obavljati tokom simuliranih proizvodnih operacija.

4.52. Za prostore V klase čistoće, monitoring čestica treba da se sprovodi tokom kritičnih proizvodnih operacija, iako praćenje ne mora da pokrije celokupno trajanje kritičnog procesa. Prostor klase V treba pratiti odgovarajućom učestalošću koristeći odgovarajuću zapreminu uzorka kako bi se omogućilo da se identifikuju promene u nivoima kontaminacije.

4.53. Strategija monitoringa za klase C i D treba da bude osmišljena uzimajući u obzir rizike i posebno prirodu proizvodnih operacija koje se sprovode.

4.54. U slučaju kada se ne vrše kritične operacije (tj. u stanju mirovanja), uzimanje uzorka treba obavljati u odgovarajućim intervalima. U stanju mirovanja, HVAC sistem ne treba prekidati, jer to može izazvati potrebu za ponovnom kvalifikacijom. U slučaju prekida, treba izvršiti procenu rizika kako bi se utvrdile sve mere koje bi mogle biti potrebne uzimajući u obzir aktivnosti koje se obavljaju u tim prostorima (npr. dodatni monitoring).

4.55. Iako nije potrebno u svrhu kvalifikacije, monitoring koncentracije čestica veličine ≥5,0 μm u prostorima A i B klase čistoće je potreban u svrhu rutinskog monitoringa jer je važan dijagnostički alat za rano otkrivanje kvarova. Povremena indikacija broja makro čestica, posebno veličine ≥5,0 μm može se smatrati lažnim rezultatom, dok uzastopan ili redovan broj niskih nivoa može ukazivati na moguću pojavu kontaminacije i treba da se istraži. Takvi događaji mogu, na primer, ukazivati na rani kvar HVAC (sistema grejanja, ventilacije i klimatizacije), kvar opreme za punjenje ili takođe mogu ukazati na problem nastao tokom podešavanja i rutinskog rada mašine.

Monitoring živih čestica

4.56. Provere za otkrivanje prisustva specifičnih mikroorganizama u čistoj sobi (npr. gljivice, plesni, itd.) treba sprovesti po potrebi. Monitoring živih čestica treba sprovoditi i za izolatore i kabinete za biološku bezbednost.

4.57. Tamo gde se izvode aseptične operacije, monitoring treba da bude čest, korišćenjem metoda kao što su taložne ploče, volumetrijsko uzimanje uzorka vazduha i uzorkovanje sa površina (npr. brisevi i kontaktne ploče). Treba razmotriti upotrebu metoda brzog mikrobiološkog monitoringa i one se mogu

4.58. Tokom kritičnih proizvodnih operacija u kojima je proizvod izložen ambijentalnim uslovima neophodan je kontinuirani monitoring. Površine i osoblje treba pratiti nakon kritičnih proizvodnih operacija. Dodatno mikrobiološko praćenje može takođe biti potrebno van proizvodnih operacija u zavisnosti od rizika.

4.59. Za mikrobiološki monitoring čistih prostora primenjuju se sledeći preporučeni maksimalni limiti:

* Pojedinačne taložne ploče mogu biti izložene manje od 4 sata. Tamo gde su taložne ploče izložene manje od 4 sata, i dalje treba koristiti limite navedene u tabeli. Taložne ploče treba da budu izložene tokom kritičnih operacija i da se promene po potrebi nakon 4 sata.
** Treba napomenuti da za klasu A očekivani rezultat treba da bude 0 oporavljenih CFU; svaki oporavak od 1 CFU ili više treba da rezultira istragom.

4.60. Potrebno je definisati odgovarajuće limite upozorenja i akcione limite. U cilju identifikovanja potencijalnih promena koje mogu biti štetne po proces, limiti za upozorenje za klase B do D treba da budu niži od onih koje su navedeni kao akcioni limiti i treba da se zasnivaju na performansama prostora. Ako su prekoračeni akcioni limiti, treba preduzeti odgovarajuće korektivne mere. Njih treba dokumentovati.

4.61. Ako su mikroorganizmi detektovani u prostoru klase A, treba ih identifikovati do nivoa vrste (odrediti vrstu) i proceniti njihov uticaj na kvalitet proizvoda i na prikladnost prostorija za vršenje planiranih proizvodnih operacija.

Vazdušni pritisak

4.62. Suštinski deo prevencije kontaminacije je adekvatno odvajanje prostora za rad. Da bi se održao kvalitet vazduha, važno je postići pravilan protok vazduha iz prostora veće čistoće u susedne manje čiste prostore. Za prostore veće čistoće vazduha od suštinske je važnosti da imaju značajnu pozitivnu razliku pritiska u odnosu na susedne prostorije niže čistoće vazduha. Ove kaskade pritiska treba da budu jasno definisane i kontinuirano praćene odgovarajućim metodama (npr. podešavanjem alarma). Susedne prostorije različitih klasa čistoće treba da imaju razliku pritiska od 10-15 Pa (preporučene vrednosti).

4.63. Međutim, negativan pritisak u određenim prostorima može biti potreban zbog zadržavanja (npr. kada se koriste vektori sposobni za replikaciju ili patogene bakterije). U takvim slučajevima, prostori pod negativnim pritiskom treba da budu okruženi čistim prostorom sa pozitivnim pritiskom odgovarajuće klase.

4.3.4. Odvodi

4.64. Odvodi treba da budu odgovarajuće veličine i da imaju slivnike sa sifonskim zatvaračem. Odvodni sistemi moraju biti projektovani tako da se otpadna voda može efikasno neutralisati ili dekontaminirati kako bi se smanjio rizik od unakrsne kontaminacije. Otvorene kanale treba izbegavati gde je to moguće, ali ako su neophodni, treba da budu plitki da bi se olakšalo čišćenje i dezinfekcija. Proizvođači treba da budu upućeni da, za rizike koji se odnose na biohazardni otpad, treba poštovati lokalne propise.

4.65. Čisti prostori klase A i B ne treba da imaju ugrađene sudopere ili odvode.

4.4. Skladišni prostori

4.66. Skladišni prostori treba da budu dovoljnog kapaciteta da omoguće uredno skladištenje različitih kategorija materijala i proizvoda: polaznih supstanci i sirovina, materijala za pakovanje, međuproizvoda, proizvoda u balku (bulk) i gotovih proizvoda, proizvoda u statusu karantina, odobrenih, odbijenih, vraćenih ili proizvoda povučenih iz prometa.

4.67. Prostori za skladištenje treba da budu čisti i suvi i da se održavaju u okviru prihvatljivih temperaturnih granica. U slučaju kada se zahtevaju posebni uslovi skladištenja (npr. temperatura, vlažnost) iste je potrebno definisati i pratiti.

4.68. U slučaju kada je status karantina obezbeđen skladištenjem u odvojenim prostorima, ti prostori treba da budu jasno obeleženi, a pristup dozvoljen samo ovlašćenom osoblju. Bilo koji drugi sistem koji zamenjuje fizički karantin treba da pruži ekvivalentnu bezbednost.

4.69. Potrebno je obezbediti odvojene prostore za skladištenje povučenih i vraćenih materijala/proizvoda iz prometa, osim ako je kontrola ovih materijala/proizvoda obezbeđena elektronskim putem. Odbijeni materijali/proizvodi treba da se čuvaju u prostorima sa ograničenim pristupom (npr. zaključani prostori).

4.70. Visoko reaktivne materijale/proizvode treba čuvati u sigurnim i bezbednim prostorima.

4.5. Prostorije za kontrolu kvaliteta

4.71. Laboratorije za kontrolu kvaliteta treba da budu projektovane tako da odgovaraju operacijama koje se u njima obavljaju. Potrebno je obezbediti dovoljno prostora da se izbegne zamena i unakrsna kontaminacija tokom testiranja. Potrebno je obezbediti adekvatan odgovarajući prostor za skladištenje uzoraka i evidencija/zapisa.

4.72. Laboratorije za kontrolu kvaliteta treba da budu odvojene od proizvodnih prostorija. Međutim, procesne kontrole se mogu sprovoditi unutar proizvodnog prostora pod uslovom da ne nose nikakav rizik po proizvode. Više detalja je dostupno u tački 12.1.

4.6. Pomoćne prostorije

4.73. Prostorije za odmor i osveženje zaposlenih treba da budu odvojene od prostora za proizvodnju, skladištenje i kontrolu kvaliteta. Toaleti i prostorije za pranje ne treba da budu direktno povezani sa prostorima za proizvodnju, skladištenje i kontrolu kvaliteta.

4.74. Prostorije za laboratorijske životinje treba da budu izolovane od prostorija za proizvodnju, skladištenje i kontrolu kvaliteta, i da imaju poseban ulaz i uređaje za klimatizaciju vazduha. Potrebno je uvesti odgovarajuća ograničenja po pitanju kretanja osoblja i materijala.

5. Oprema

5.1. Opšti principi

5.10. Oprema koja se koristi u proizvodnim ili kontrolnim operacijama treba da bude odgovarajuća za njenu namenu i da ne predstavlja nikakvu opasnost za proizvod. Delovi proizvodne opreme koji dolaze u kontakt s proizvodom ne treba da imaju neželjena reaktivna, aditivna, adsorpciona ili apsorpciona svojstva koja mogu uticati na kvalitet proizvoda. Osim toga, delovi opreme koji dolaze u kontakt s ćelijama/tkivima treba da budu sterilni.

5.11. Glavnu opremu (npr. reaktori, kontejneri za skladištenje) i fiksirani cevovodi treba na odgovarajući način identifikovati kako bi se sprečila zabuna.

5.12. Integritet delova opreme treba da se proveri na odgovarajući način uzimajući u obzir specifičan rizik za proizvod i nameravani proizvodni proces (npr. obezbeđivanje strukturalnog integriteta tokom zamrzavanja i odmrzavanja).

5.13. Lokacija i instalacija opreme treba da su adekvatne kako bi se smanjio rizik od grešaka ili kontaminacije. Povezivanje koje se izvodi u aseptičnim uslovima treba da bude izvedeno u kritičnom čistom prostoru klase A sa okruženjem V klase čistoće, osim u slučaju kada se vrši naknadna sterilizacija "parom na mestu" ili ako se povezivanje vrši pomoću validiranog sterilnog sistema (npr. zavarivač sterilnih cevčica, aseptične veze sa sterilnim septumom).

5.14. Vage i oprema za merenje treba da budu odgovarajućeg opsega i preciznosti kako bi se obezbedila tačnost operacija merenja.

5.15. Kvalifikacija relevantne opreme treba da se izvrši u skladu s principima iz tačke 10.1.

5.16. Neispravnu opremu treba, ako je moguće, ukloniti iz prostora za proizvodnju i kontrolu kvaliteta, ili je bar jasno označiti kao neispravnu.

5.2. Održavanje, čišćenje, popravka

5.17. Opremu treba adekvatno održavati:

(i) Opremu treba kalibrisati, pregledati ili proveravati (po potrebi) u definisanim intervalima kako bi se obezbedile njene adekvatne performanse. U slučaju kompjuterizovanih sistema, provere treba da obuhvataju procenu sposobnosti sistema da obezbedi integritet podataka. Treba voditi odgovarajuće evidencije o tim proverama.

(ii) Vazdušni filteri za ventilaciju treba da budu adekvatno kvalifikovani i održavani i treba da se menjaju u odgovarajućim intervalima (podešeni u skladu sa kritičnošću filtera). Kvalifikaciju može da izvrši proizvođač, ili dobavljač/proizvođač filtera. Nakon zamene, filter treba da bude podvrgnut testu integriteta.

5.18. Adekvatno čišćenje i čuvanje opreme je od suštinskog značaja kako bi se izbegao rizik od kontaminacije proizvoda. Kad god je moguće, treba koristiti materijale za čišćenje za jednokratnu upotrebu. Procedure čišćenja/dekontaminacije koje se primenjuju za opremu za višestruku upotrebu koja dolazi u kontakt s proizvodom treba da budu validirane kao što je objašnjeno u tački 10.2.

5.19. Popravka i održavanje ne treba da predstavljaju nikakvu opasnost po kvalitet proizvoda. Koliko je to moguće, operacije održavanja i popravke treba da se obavljaju van čistog prostora. U slučaju kada se operacije popravke ili čišćenja odvijaju u čistom prostoru, s proizvodnjom ne treba nastavljati dok se ne potvrdi da je prostor adekvatno očišćen i da je ponovo uspostavljen potreban status ambijentalnih uslova.

5.20. Tamo gde je potrebno da se smanji rizik od unakrsne kontaminacije, treba ograničiti pomeranje opreme. Generalno, opremu ne treba premeštati iz prostora visokog rizika u druge prostore, ili između prostora visokog rizika (npr. opremu koja se koristi za rukovanje ćelijama inficiranih donora ili rukovanje onkolitičkim virusima). Kada se to dogodi, potrebno je primeniti odgovarajuće mere kako bi se izbegao rizik od unakrsne kontaminacije. Takođe, potrebno je preispitati kvalifikacioni status premeštene opreme.

6. Dokumentacija

6.1. Opšti principi

6.10. Dobra dokumentacija je suštinski deo sistema kvaliteta i ključni je element GMP. Osnovni cilj sistema dokumentacije koji se koristi je da uspostavi, kontroliše, prati i evidentira sve aktivnosti koje direktno ili indirektno mogu uticati na kvalitet lekova. Takođe, treba čuvati podatke koji su potrebni da bi se obezbedila sledljivost.

6.11. Postoje dve osnovne vrste dokumentacije relevantne za sistem obezbeđenja kvaliteta: specifikacije/uputstva (uključujući, po potrebi, tehničke zahteve, standardne operativne procedure ("SOP") i ugovore) i zapise/izveštaji.

6.12. Postoje različiti oblici dokumentacije, uključujući papirne, elektronske, fotografske medije ili video zapise.

6.13. Bez obzira na formu u kojoj se podaci čuvaju, treba primeniti odgovarajuće kontrole kako bi se obezbedio integritet podataka, uključujući:

(i) Sprovođenje mera za zaštitu podataka od slučajnog gubitka ili oštećenja, npr. metodama kao što su umnožavanje ili pravljenje rezervnih kopija i prenos u drugi sistem čuvanja.

(ii) Sprovođenje mera za zaštitu podataka od neovlašćene manipulacije. Treba uspostaviti fizičke i/ili logičke kontrole kako bi se pristup kompjuterizovanom sistemu omogućio samo ovlašćenim licima. Odgovarajuće metode za sprečavanje neovlašćenog ulaska u sistem mogu uključivati npr. upotrebu ključeva, propusnica, ličnih kodova s lozinkama, biometrijskih podataka ili ograničen pristup računarskoj opremi i prostorima za čuvanje podataka. Obim bezbednosnih mera zavisi od kritičnosti kompjuterizovanog sistema.

(iii) Sprovođenje mera za obezbeđivanje tačnosti, celovitosti, dostupnosti i čitljivosti dokumenata tokom celog perioda čuvanja.

6.14. Sadržaj dokumenata treba da bude nedvosmislen.

6.15. Kada se različiti proizvodni koraci izvode na različitim lokacijama pod nadležnošću različitih QP, prihvatljivo je održavati odvojene datoteke samo za informacije od značaja za aktivnosti na lokacijama na kojima se one sprovode.

6.2. Specifikacije i uputstva

6.16. Specifikacije za materijale i gotov proizvod i uputstva za proizvodnju imaju za cilj da obezbede usaglašenost sa uslovima dozvole za lek/ kliničko ispitivanje, konzistentnost proizvoda (koja odgovara relevantnoj fazi razvoja) i zahtevani nivo kvaliteta. Stoga je važno da se specifikacije i uputstva dokumentuju na odgovarajući način i da su dovoljno jasne i detaljne.

6.17. Dokumenta koja sadrže specifikacije i uputstva (uključujući i njihove izmene) treba da budu odobrena, potpisana i datirana od strane ovlašćenih lica i za njih treba definisati datum stupanja na snagu. Treba preduzeti neophodne korake kako bi se obezbedilo da se koristi samo aktuelna verzija dokumenta.

6.18. Specifikacije i uputstva treba periodično ponovo procenjivati tokom razvoja i nakon izdavanja dozvole za puštanje u promet, i po potrebi ažurirati. Svaka nova verzija treba da uzme u obzir najnovije podatke, aktuelnu tehnologiju koja se koristi, kao i uslove dozvole za lek/kliničko ispitivanje. Takođe, potrebno je da se obezbedi sledljivost do prethodno važećeg dokumenta.

6.19. Obrazloženja za izmene treba da budu evidentirana, a posledice izmena po kvalitet proizvoda, bezbednost ili efikasnost i, gde je primenljivo, na bilo koju nekliničku studiju ili klinička ispitivanja koja su u toku treba istražiti i dokumentovati. Treba napomenuti da se izmene proizvodnih zahteva odobrenih kao deo dozvole za lek moraju dostaviti nadležnim organima (procedura varijacije dozvole),8 i da značajne modifikacije u procesu proizvodnje ispitivanog ATMPs takođe zahtevaju odobrenje nadležnih organa.9

6.20. Kao minimum, potrebno je dokumentovati sledeće:

(i) Specifikacije za sirovine/polazne materijale, uključujući:

- Opis sirovina, uključujući upućivanje na naznačeni naziv i sve druge informacije potrebne da bi se izbegao rizik od greške (npr. upotreba internih kodova). Pored toga, za sirovine biološkog porekla, takođe treba navesti vrstu i anatomske sredine iz koje materijali potiču.

- Zahteve u pogledu kvaliteta za kritične sirovine (npr. serume, faktore rasta, enzime (npr. tripsin), citokine), da bi se obezbedila pogodnost za predviđenu upotrebu, kao i kriterijume prihvatljivosti (videti tačku 7.2). Zahteve kvaliteta dogovorene s dobavljačima treba održavati (očekivanja u slučaju ispitivanih ATMPs objašnjena su u tački 7.2).

- Uputstva za uzimanje uzorka i ispitivanje, prema potrebi (videti tač. 7.2, 12.2 i 12.3).

- Uslove skladištenja i maksimalni period skladištenja.

- Uslove transporta i mere predostrožnosti.

(ii) Specifikacije za polazne supstance, uključujući:

- Opis polaznih supstanci, uključujući sve relevantne informacije potrebne za izbegavanje rizika od greške (npr. korišćenje internih kodova). Za polazne supstance ljudskog porekla, takođe treba identifikovati dobavljača i navesti anatomsku sredinu iz koje potiču ćelije/tkiva/virus (ili, prema potrebi, identifikaciju ćelijske linije, glavne banke ćelija, izvora semena).

- Zahteve kvaliteta kako bi se obezbedila pogodnost za predviđenu upotrebu, kao i kriterijume prihvatljivosti (videti tačku 7.3). Ugovore i zahteve kvaliteta dogovorene s dobavljačima treba čuvati.

- Uputstva za uzimanje uzorka i testiranje (videti tač. 7.3, 12.2 i 12.3).

- Uslove skladištenja i maksimalan period skladištenja.

- Uslove transporta i mere predostrožnosti.

______
8 Uredba Komisije (EK) br. 1234/2008 od 24. novembra 2008. o proceni varijacija dozvole za stavljanje u promet lekova za humanu upotrebu i veterinarskih lekova (OJ L334, 12.12.2008, str.7).
9 Definicija značajne izmene navedena je u članu 2.2(13) Uredbe (EU) br. 536/2014.

(iii) Specifikacije za međuproizvode i proizvode u balku treba da budu dostupne tamo gde je to primenljivo, uključujući kriterijume za odobravanje za upotrebu i maksimalni period skladištenja.

(iv) Specifikacije za primarne materijale za pakovanje, uključujući kriterijume za odobravanje za upotrebu.

(v) Gde je primenjivo, specifikacije za druge materijale koji se koriste u procesu proizvodnje a koji mogu imati kritičan uticaj na kvalitet (npr. medicinska sredstva koja se koriste u kombinovanim ATMPs, supstance i potrošni materijali koji imaju svojstvenu biološku aktivnost putem koje mogu da utiču na ćelije, kao što su posude ili perle obložene monoklonskim antitelima- mAb).

(vi) Definiciju serije. Proizvode dobijene od različitih polaznih supstanci treba smatrati kao posebne serije.

(vii) Uputstva za proizvodnju (uključujući opis glavne opreme koja će se koristiti) i kontrole u procesu.

(viii) Specifikacije za gotove proizvode, posebno:

- Naziv/identifikaciju proizvoda.

- Opis farmaceutskog oblika.

- Uputstva za uzimanje uzorka i ispitivanje (videti tač. 12.2 i 12.3).

- Kvalitativne i kvantitativne zahteve sa granicama prihvatljivosti.

- Uslove skladištenja/čuvanja i transporta i mere predostrožnosti. U slučaju gde je primenjivo, posebnu pažnju treba obratiti na zahteve u fazi kriokonzervacije (npr. stopa promene temperature tokom zamrzavanja ili odmrzavanja) kako bi se obezbedio kvalitet proizvoda.

- Rok upotrebe.

(ix) U slučaju gde je primenjivo, kontrolnu strategiju za postupanje kada rezultati ispitivanja polaznih supstanci, međuproizvoda i/ili gotovog proizvoda nisu dostupni pre puštanja leka u promet (videti tačku 11.3.2).

(x) Uputstva za pakovanje za svaki proizvod. Posebnu pažnju treba posvetiti obezbeđivanju sledljivosti proizvoda. Napominje se da, za ATMPs za koje je izdata dozvola za lek, identifikacioni kod za donaciju dobijen od ustanove za prikupljanje krvi/tkiva treba da bude naveden na spoljašnjem pakovanju ili, ako nema spoljašnje pakovanje, na kontaktnom pakovanju. Ostali zahtevi za obeležavanje navedeni su u čl. 11. i 12. Uredbe (ES) br. 1394/2007.

Ispitivani ATMPs: Dosije sa specifikacijama proizvoda (Product Specification File)

6.21. U slučaju ispitivanih ATMPs, nivo detalja u specifikacijama i uputstvima treba prilagoditi vrsti proizvoda i fazi razvoja. S obzirom na razvoj/poboljšanje procesa proizvodnje i kontrole kvaliteta koje je tipično za ispitivane proizvode, važno je da nivo dokumentacije bude dovoljan da omogući identifikaciju specifičnih karakteristika svake serije. Takođe, treba napomenuti da nedovoljna karakterizacija proizvoda može ometati prihvatljivost rezultata kliničkog ispitivanja za potrebe dobijanja dozvole za lek.

6.22. Pored specifikacija i uputstava, u slučaju kada podaci o proizvodu predstavljaju tajnu, Dosije sa specifikacijama proizvoda treba da sadrži odgovarajuću dokumentaciju o sistemu koji se koristi da bi se obezbedila tajnost. Takav sistem treba da obezbedi da se tajnost postigne i održava, istovremeno omogućavajući identifikaciju proizvoda kada je to potrebno. Efikasnost postupaka prikrivanja, odnosno maskiranja podataka treba da je verifikovana.

6.23. Kopija naloga za proizvodnju i kopija odobrene etikete takođe treba da se čuvaju kao deo Dosijea sa specifikacijama proizvoda. Pošto je Dosije sa specifikacijama proizvoda obično podložan promenama, posebnu pažnju u nalogu za proizvodnju treba obratiti na identifikaciju verzije koje proizvođač treba da se pridržava.

6.24. Podaci sadržani u Dosijeu sa specifikacijama proizvoda treba da predstavljaju osnovu za procenu podobnosti za sertifikovanje i puštanje određene serije u promet od strane QP i stoga treba da budu dostupne kvalifikovanom licu (QP).

6.3. Zapisi/izveštaji

6.25. Zapisi pružaju dokaz da se poštuju relevantne specifikacije/uputstva. Zapise treba napraviti ili popuniti tokom preduzimanja svake radnje. Svaka izmena u zapisu treba da bude odobrena, potpisana i datirana od strane ovlašćenih lica.

6.26. Nivo dokumentacije će varirati u zavisnosti od proizvoda i faze razvoja. Zapisi treba da omoguće praćenje celokupnog istorijata serije. Osim toga, zapisi/izveštaji treba da čine osnovu za procenu podobnosti za sertifikovanje i puštanje u promet određene serije. Kao minimum, potrebno je dokumentovati sledeće:

(i) Zapise o prijemu za svaku isporuku sirovina, polaznih supstanci, proizvoda u balku, međuproizvoda kao i primarnih materijala za pakovanje. Zapisi o prijemu treba da sadrže:

- naziv materijala na otpremnici i kontejnerima, kao i bilo koji "interni naziv" i/ili interni kod ako je primenjivo; naziv dobavljača i naziv proizvođača;

- seriju ili referentni broj dobavljača;

- ukupnu primljenu količinu;

- datum prijema;

- jedinstveni broj priznanice dodeljen nakon prijema; i

- bilo koji relevantan komentar.

(i) Za svaku proizvedenu seriju treba voditi evidenciju o proizvodnji serije; ona treba da sadrži sledeće informacije:

- naziv proizvoda i broj serije;

- datume i vreme početka, kritičnih međufaza i završetka proizvodnje;

- količine i broj serije svake polazne supstance;

- količine i broj serije kritičnih sirovina;

- gde je primenljivo, količine i broj serije drugih materijala koji se koriste u procesu proizvodnje i koji mogu imati kritičan uticaj na kvalitet, (npr. medicinska sredstva koja se koriste u kombinovanim ATMPs, supstance i potrošni materijali koji imaju svojstvenu biološku aktivnost kroz koju mogu da utiču na ćelije, kao što su posude ili perle obložene mAb);

- potvrdu da je izvršeno raščišćavanje linije pre početka proizvodnih operacija;

- identifikaciju (npr. pomoću inicijala ili drugog odgovarajućeg sistema) operatera koji je izvršio svaki značajan korak i, gde je to prikladno, lica koje je proveravalo ove proizvodne operacije;

- evidenciju kontrola u procesu;

- identifikaciju čiste sobe i glavne opreme koja se koristi;

- prinos proizvoda dobijen u relevantnim fazama proizvodnje; i

- napomene o posebnim problemima uključujući detalje, sa potpisanim ovlašćenjem za svako odstupanje od uputstva za proizvodnju.

(ii) Rezultate testiranja za puštanje serije leka u promet.

(iii) Zapise o monitoringu ambijentalnih uslova.

(iv) Program kontinuiranog praćenja stabilnosti u skladu sa tačkom 12.4 (za ATMPs za koje je izdata dozvola za lek).

(v) Nalaze samoinspekcije (interne provere) treba evidentirati. Zapisi treba da sadrže sva zapažanja nastala tokom interne kontrole i, gde je primenljivo, predloge korektivnih mera. Izjave o naknadno preduzetim radnjama takođe treba evidentirati.

6.27. Sva odstupanja treba evidentirati i istražiti i preduzeti odgovarajuće korektivne mere.

6.4. Ostala dokumentacija

6.28. Potrebno je da postoji odgovarajuća dokumentacija o pravilima i procedurama koje proizvođač treba da primenjuje u cilju očuvanja kvaliteta proizvoda, uključujući:

(i) Kvalifikaciju prostorija i opreme.

(ii) Validaciju proizvodnog procesa (očekivanja za ispitivane ATMPs opisana su u tački 10.3).

(iii) Validaciju relevantnih analitičkih metoda.

(iv) Održavanje i kalibraciju opreme.

(v) Procedure čišćenja.

(vi) Monitoring ambijentalnih uslova.

(vii) Istraživanja odstupanja i neusaglašenosti.

(viii) Procedure za postupanje u slučaju reklamacija na kvalitet i povlačenje proizvoda iz prometa.

6.29. Potrebno je voditi zapise za opremu koja se koristi za kritične operacije proizvodnje i ispitivanja.

6.30. Dokumentaciju o pravilima i procedurama navedenim u tački 6.28. treba prilagoditi fazi razvoja. Dokumentacija za klinička ispitivanja faze I i I/II može imati i veća ograničenja, ali se očekuje da postane sveobuhvatnija u kasnijim fazama razvoja.

6.31. Za svako mesto proizvodnje uključeno u proizvodnju ATMPs za koje je izdata dozvola za lek treba pripremiti Glavnu dokumentaciju mesta proizvodnje (SMF - Site Master File). Glavna dokumentacija mesta proizvodnje treba da pruži detaljan opis prostorija, aktivnosti koje se sprovode na mestu proizvodnje i implementiranog sistema kvaliteta.10

6.5. Čuvanje dokumenata

6.32. Ne dovodeći u pitanje navedeno u tački 6.6, Dokumentaciju o proizvodnji serije (tj. dokumenta u evidenciji o proizvodnji serije, rezultate testiranja za puštanje serije u promet, kao i - tamo gde je to primenljivo - sve podatke o odstupanjima u vezi sa proizvodom) treba čuvati godinu dana nakon isteka roka upotrebe serije ili najmanje pet godina nakon sertifikovanja serije od strane QP, koji god da je rok duži. Za ispitivane lekove, Dokumentacija o proizvodnji serije mora se čuvati najmanje pet godina nakon završetka ili zvaničnog prekida poslednjeg kliničkog ispitivanja u kojem je serija korišćena.

6.33. Prihvatljivo je da se neki od podataka koji se odnose na Dokumentaciju o seriji čuvaju u posebnoj datoteci, pod uslovom da su lako dostupni i da su nedvosmisleno povezani s relevantnom serijom.

6.34. Kritična dokumentacija, uključujući izvorne podatke (na primer, koji se odnose na validaciju ili stabilnost) koji potkrepljuju informacije u dozvoli za lek, treba da se čuva do kraja roka na koji je dozvola izdata. Međutim, prihvatljivo je arhivirati određenu dokumentaciju (npr. izvorne podatke koji potkrpljuju izveštaje o validaciji ili izveštaje o stabilnosti) kada su podaci zamenjeni novim skupom podataka. Obrazloženje za to treba da bude dokumentovano i treba da se uzmu u obzir zahtevi za čuvanje dokumentacije o seriji.

6.6. Podaci o sledljivosti

6.35. Potrebno je osmisliti sistem koji omogućava dvosmerno praćenje ćelija/tkiva sadržanih u ATMPs, od mesta donacije, preko proizvodnje, do isporuke gotovog proizvoda primaocu. Takav sistem, koji može biti ručni ili elektronski, treba uspostaviti od započinjanja proizvodnje serija za kliničku upotrebu.

6.36. U skladu s Članom 15. Uredbe 1394/2007, informacije o sledljivosti treba da obuhvataju i sirovine i sve supstance koje dolaze u kontakt s ćelijama ili tkivima. Ovaj Odeljak opisuje vrstu i količinu podataka koje moraju da generišu i čuvaju proizvođači ATMPs.

6.37. Proizvođač treba da obezbedi da se sledeći podaci čuvaju najmanje 30 godina nakon isteka roka upotrebe proizvoda, osim ako u dozvoli za lek nije predviđen duži period:

(i) Identifikacioni kod za donaciju primljenu od banke tkiva/krvi. Za ćelije i tkiva koji nisu obuhvaćeni Direktivom 2004/23/EC11 ili Direktivom 2002/98/EC12, kao što su npr. ćelijske linije ili banke ćelija osnovane van EU, treba čuvati informacije koje omogućavaju identifikaciju donora.

_______
10 Proizvođači ATMPs mogu slediti principe postavljene u Napomenama sa objašnjenjima za pripremu Glavnu dokumentaciju mesta proizvodnje (SMF - Site Master File) objavljene u tomu 4 Eudralex-a (http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/2011_site_master_file_en.pdf).
11 Direktiva 2004/23 Evropskog parlamenta i Saveta od 31. marta 2004. o postavljanju standarda kvaliteta i bezbednosti za donaciju, nabavku, testiranje, obradu, čuvanje, skladištenje i distribuciju ljudskih tkiva i ćelija (OJ L 102, 7.04.2004. str. 48).
12 Direktiva 2002/98 Evropskog parlamenta i Saveta od 27. januara 2003. o postavljanju standarda kvaliteta i bezbednosti za sakupljanje, testiranje, preradu, skladištenje i distribuciju ljudske krvi i krvnih komponenti i o izmenama i dopunama Direktive 2001/83/ES (OJ L 33, 8.2.2003, str. 30).

(ii) Interni kod (ili drugi identifikacioni sistem) koji generiše proizvođač za nedvosmisleno identifikovanje tkiva/ćelije koje se koriste kao polazne supstance, tokom celog procesa proizvodnje do momenta puštanja serije u promet. Proizvođač mora da obezbedi da se uvek može uspostaviti veza između internog koda i identifikacionog koda donacije. Za polazne supstance koje nisu obuhvaćene Direktivom 2004/23/EC ili Direktivom 2002/98/EC, treba obezbediti da se uvek može uspostaviti veza između internog koda i identifikacije donora.

(iii) Identifikacija (uključujući broj serije) kritičnih sirovina i drugih supstanci koje dolaze u kontakt s ćelijama ili tkivima koja se koriste kao polazne supstance a koje mogu imati značajan uticaj na bezbednost gotovog ATMPs (npr. reagensi biološkog porekla, ćelijski nosači, matrice). Za biološke materijale, takođe treba identifikovati dobavljača, navesti vrste i anatomsku sredinu iz koje materijali potiču.

(iv) Tamo gde je primenljivo, izvršiti identifikaciju (uključujući broj serije) svih drugih aktivnih supstanci koje se nalaze u ATMPs.

6.38. Kada se ksenogene ćelije koriste kao polazne supstance za ATMPs, informacije koje omogućavaju identifikaciju životinje donora treba da se čuvaju 30 godina.

6.39. Podatke o sledljivosti treba čuvati kao dokumente koji se mogu proveriti. Prihvatljivo je da se čuvaju van evidencije o proizvodnji serije, pod uslovom da su lako dostupni i nedvosmisleno povezani s odgovarajućim lekom. Sistem čuvanja treba da obezbedi da se podacima o sledljivosti može brzo pristupiti u slučaju neželjene reakcije na lek od strane pacijenta.

6.40. Pisanim ugovorom, odgovornost za čuvanje podataka o sledljivosti može se preneti na nosioca dozvole/sponzora.

7. Polazne supstance i sirovine

7.1. Opšti principi

7.10. Kvalitet polaznih supstanci i sirovina je ključni faktor koji treba uzeti u obzir u proizvodnji ATMPs. Posebnu pažnju treba posvetiti izbegavanju kontaminacije i, koliko god je to moguće, svođenju varijabilnosti polaznih supstanci i sirovina na minimum. Specifikacije koje se odnose na proizvod (kao što su one u monografijama Farmakopeje, dozvolama za lek /kliničko ispitivanje) diktiraće da li i do koje faze supstance i materijali mogu imati definisan nivo biološkog opterećenja ili moraju biti sterilni. Pre uvođenja u proces proizvodnje, potrebno je proveriti usaglašenost s relevantnim zahtevima.

7.11. Upotreba antimikrobnih sredstava može biti neophodna da bi se smanjilo prethodno biološko opterećenje povezano s nabavkom živih tkiva i ćelija. Međutim, naglašava se da upotreba antimikrobnih sredstava ne zamenjuje zahtev za aseptičnom proizvodnjom. Kada se koriste antimikrobna sredstva, treba ih ukloniti što je pre moguće, osim ako njihovo prisustvo u gotovom proizvodu nije posebno predviđeno u dozvoli za lek /klinička ispitivanja (npr. antibiotici koji su deo matrice gotovog proizvoda). Osim toga, važno je obezbediti da antibiotici ili antimikrobna sredstva ne ometaju testiranje sterilnosti i da nisu prisutni u gotovom proizvodu (osim ako to nije izričito predviđeno u dozvoli za lek/kliničko ispitivanje).13

7.2. Sirovine

7.12. Sirovine treba da budu odgovarajućeg kvaliteta imajući u vidu njihovu namenu. Posebno treba dokazati da su svojstva hranljive podloge koja podstiču na rast prikladna za predviđenu upotrebu.

7.13. Koliko god je to moguće, sirovine koje se koriste u proizvodnji ATMPs treba da uzmu u obzir opšte poglavlje Ph. Eur. 5.2.12 o sirovinama biološkog porekla za proizvodnju lekova zasnovanih na ćelijama i za gensku terapiju. Mada sirovine treba da budu farmaceutskog kvaliteta, u nekim slučajevima se prihvata da su dostupni samo materijali koji su kvaliteta za potrebe istraživanja. Treba razumeti rizike upotrebe materijala koji su kvaliteta za potrebe (uključujući rizike za kontinuitet snabdevanja kada se proizvode veće količine proizvoda). Osim toga, treba obezbediti prikladnost takvih sirovina za predviđenu upotrebu, uključujući, gde je to primenjivo, ispitivanjem/testiranjem (npr. funkcionalni test, test bezbednosti).

______
13 Ph. Eur. poglavlje 2.6.1 o testiranju sterilnosti opisuje upotrebu neutralizujućih supstanci za proizvode koji sadrže antibiotike.

7.14. Specifikacije za sirovine treba postaviti kao što je objašnjeno u tački 6.2. U slučaju kritičnih sirovina, specifikacije treba da sadrže zahteve za kvalitet kako bi se obezbedila prikladnost za predviđenu upotrebu, kao i kriterijume prihvatljivosti. Za ATMPs za koje je izdata dozvola za lek, ovi zahtevi u pogledu kvaliteta treba da budu dogovoreni s dobavljačem (ima) ("dogovorene specifikacije"). Za ATMPs koji se klinički ispituju, tehničke specifikacije za kritične sirovine treba da budu dogovorene s dobavljačima kad god je to moguće. Procenu da li je određena sirovina kritična treba da uradi proizvođač leka (ili, prema potrebi, sponzor ili nosilac dozvole za lek) imajući u vidu specifične rizike. Donete odluke treba da budu dokumentovane. Dogovorene specifikacije treba da pokriju aspekte proizvodnje, ispitivanja i kontrole, i druge aspekte rukovanja i distribucije prema potrebi. Postavljene specifikacije treba da budu u skladu s uslovima dozvole za lek u promet ili za kliničko ispitivanje.

7.15. Proizvođač ATMPs treba da potvrdi da su materijali isporučeni od dobavljača usklađeni s dogovorenim specifikacijama. Nivo nadzora i daljeg testiranja od strane proizvođača ATMPs treba da bude srazmeran rizicima koje predstavljaju pojedinačni materijali. Oslanjanje na sertifikat analize dobavljača je prihvatljivo ako su svi rizici u potpunosti shvaćeni i ako se preduzmu mere kako bi se otklonili rizici ili ublažile posledice do prihvatljivog nivoa (npr. kvalifikacija dobavljača). Za sirovine koje su u EU odobrene kao lekovi (npr. citokini, humani serumski albumin, rekombinantni proteini) sertifikat analize od dobavljača nije potreban. Kada su dostupni, treba podsticati upotrebu lekova za koje je izdata dozvola za lek.

7.16. Mora se proceniti rizik od kontaminacije sirovina biološkog porekla tokom njihovog kretanja duž lanca snabdevanja, s posebnim naglaskom na virusnu i mikrobnu bezbednost i transmisivnu spongiformnu encefalopatiju ("TSE"). Potrebna je usaglašenost s najnovijom verzijom Napomene o smernicama o minimiziranju rizika od prenošenja agensa spongiformne encefalopatije životinja (TSE) putem humanih i veterinarskih lekova.14 Tamo gde postoji rizik od kontaminacije mikoplazmom povezane sa sirovinom, proizvođač ATMPs treba da filtrira materijal pre upotrebe (filter od 0,1 μm), osim ako dobavljač sirovine nije potvrdio da je sirovina testirana i da je bez mikoplazme.

7.17. Takođe, treba uzeti u obzir rizik od kontaminacije od strane drugih materijala koji dolaze u neposredan kontakt s proizvodnom opremom ili proizvodom (kao što su podloge koji se koriste za testove simulacije procesa, i maziva koja mogu doći u kontakt s proizvodom).

7.18. Sirovine u skladištu treba da budu obeležene na odgovarajući način. Minimum informacija koji treba da bude naveden na etiketama za kritične sirovine je:

(i) naznačeni naziv proizvoda i interna referenca koda (ako je primenljivo);

(ii) broj serije dat pri prijemu;

(iii) uslovi skladištenja;

(iv) status sadržaja (npr. u karantinu, na testiranju, odobren, odbijen);

(v) datum isteka roka upotrebe ili datum nakon kojeg je potrebno ponovno testiranje.

7.19. Kada se koriste potpuno kompjuterizovani sistemi za skladištenje, sve gorenavedene informacije ne moraju nužno biti u čitljivom obliku na etiketi. Dozvoljena je upotreba automatizovanih sistema (npr. upotreba bar kodova).

7.20. Treba koristiti samo sirovine koje je odobrilo lice odgovorno za kontrolu

7.21. Proizvođač ATMPs treba da uvede odgovarajuće mere kako bi obezbedio da se kritične sirovine mogu pratiti da bi se, ako je potrebno, olakšalo povlačenje proizvoda iz prometa.

_______
14 Napomena o smernicama o svođenju na minimum rizika od prenošenja uzročnika spongiformne encefalopatije životinja putem humanih i veterinarskih lekova (EMA/410/01 rev.3) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003700.pdf (ažurirano po potrebi).

7.3. Polazne supstance

7.22. Donacija, nabavka i testiranje ljudskih tkiva i ćelija koji se koriste kao polazne supstance treba da budu u skladu s Direktivom 2004/23/ES. Za ćelije dobijene iz krvi, usklađenost s Direktivom 2002/98/ES u vezi s donacijom, nabavkom i testiranjem takođe je prihvatljiva. Treba proveriti akreditaciju, imenovanje, ovlašćenje ili licenciranje dobavljača polaznih supstanci, kako je predviđeno navedenim direktivama.

7.23. Kada upotrebljene ćelije/tkiva nisu obuhvaćeni Direktivom 2004/23/ES ili, po potrebi, Direktivom 2002/98/ES (npr. ćelijske linije/banke ćelija osnovane van EU, ili ćelije nabavljene pre njenog stupanja na snagu), proizvođač ATMPs (ili, prema potrebi, sponzor ili nosilac dozvole za lek) treba da preduzme odgovarajuće korake kako bi se obezbedio njihov kvalitet, bezbednost i sledljivost, u skladu sa uslovima dozvole za lek/kliničko ispitivanje.

7.24. Proizvođač ATMPs (ili, prema potrebi, sponzor ili nosilac dozvole za lek) treba da utvrdi zahteve kvaliteta za polazne supstance (specifikacije) koje treba da budu dogovorene s dobavljačem (ima). Ove dogovorene specifikacije treba da obuhvate aspekte proizvodnje, testiranja i kontrole, skladištenja i druge aspekte rukovanja i distribucije prema potrebi. U zavisnosti od karakteristika proizvoda, možda će biti potrebno dodatno ispitivanje pored onog predviđenog u Direktivi 2004/23/ES (ili, prema potrebi, Direktivi 2002/98/ES). Dogovorene specifikacije treba da budu u skladu sa uslovima dozvole za lek ili kliničko ispitivanje.

7.25. Proizvođač ATMPs treba da potvrdi da su supstance dobavljača usklađene s dogovorenim specifikacijama. Nivo nadzora i daljeg testiranja od strane proizvođača ATMPs treba da bude srazmeran rizicima koje predstavljaju pojedinačne supstance.

7.26. Banke krvi i tkiva koje su ovlašćene i koje se nadgledaju u skladu s Direktivom 2002/98/ES ili Direktivom 2004/23/ES ne zahtevaju dodatne provere od strane proizvođača ATMPs u pogledu usklađenosti sa zahtevima o doniranju, nabavci i testiranju, sem onih koje su predviđene nacionalnim zakonom države članice u kojoj se nalazi banka krvi/tkiva. Međutim, preporučuje se da ugovor između proizvođača ATMPs i banke krvi/tkiva predviđa mogućnost da proizvođač ATMPs izvrši proveru banke krvi/tkiva. Štaviše, ako dogovorene specifikacije predviđaju zahteve koji podrazumevaju da banka krvi/tkiva treba da sprovodi dodatne aktivnosti pored onih koje je odobrio i nadzire nadležni organ u skladu s Direktivom 2002/98/ES ili Direktivom 2004/23/ES (npr. testiranje), potrebno je obaviti adekvatan nadzor u pogledu dodatnih zahteva.

7.27. Osim specifikacija za polazne supstance, ugovor između proizvođača ATMPs (ili, prema potrebi, sponzora ili nosioca dozvole za lek) i dobavljača (uključujući banke krvi i tkiva) treba da sadrži jasne odredbe o prenosu informacija/podataka u vezi s polaznom supstancom, a posebno u vezi sa rezultatima testova koje je izvršio dobavljač, podacima o sledljivosti i prenosu informacija o zdravstvenom stanju donora koje mogu postati dostupne nakon isporuke polazne supstance i koje mogu imati uticaj na kvalitet ili bezbednost ATMPs koje su proizveli.

7.28. Mora se proceniti rizik od kontaminacije polaznih supstanci tokom njihovog kretanja duž lanca snabdevanja, s posebnim naglaskom na virusnu i mikrobnu bezbednost i transmisivnu spongiformnu encefalopatiju ("TSE"). Potrebna je usaglašenost s najnovijom verzijom Napomene o smernicama o svođenju na minimum rizika od prenošenja agensa spongiformne encefalopatije životinja (TSE) putem humanih i veterinarskih lekova.

7.29. Treba koristiti samo polazne supstance koje je odobrilo lice odgovorno za kontrolu kvaliteta.

7.30. U slučaju kada je testovi potrebni za odobravanje upotrebe polaznih supstanci traju dugo (npr. test sterilnosti), može biti dozvoljeno da se za proizvodni proces koriste polazne supstance pre nego što rezultati testova budu dostupni. Rizik od upotrebe potencijalno neispravnog materijala i njegov potencijalni uticaj na druge serije treba jasno proceniti i razumeti. U takvim slučajevima, gotov proizvod treba pustiti u promet samo ako su rezultati ovih testova zadovoljavajući, osim ako se ne primenjuju odgovarajuće mere za smanjenje rizika (videti takođe tačku 11.3.2).

7.31. Polazne supstance u skladišnom prostoru treba da budu obeležene na odgovarajući način. Minimum podataka koji treba navesti na etiketama je:

(i) dodeljeni naziv proizvoda i interna referenca koda (ako je primenljivo);

(ii) broj serije dat pri prijemu;

(iii) uslovi čuvanja;

(iv) status sadržaja (npr. u karantinu, na testiranju, odobren, odbijen);

(v) datum isteka roka ili datum nakon kojeg je potrebno ponovno ispitivanje.

7.32. Kada se koriste potpuno kompjuterizovani sistemi za skladištenje, svi podaci navedeni u tački 7.31 ne moraju nužno biti u čitljivom obliku na etiketi. Dozvoljena je upotreba automatizovanih sistema (npr. upotreba bar kodova).

Upotreba polaznih supstanci u proizvodnom procesu

7.33. Kvalitet ATMPs zavisi od kvaliteta polaznih supstanci. Ćelije i tkiva ljudskog porekla moraju biti u skladu sa zahtevima za donaciju, nabavku i testiranje koje predviđa Direktiva 2004/23/ES ili, prema potrebi, Direktiva 2002/98/ES. Dalja prerada/proizvodnja treba da se odvija u GMP uslovima.

7.34. Međutim, tamo gde je potrebno preduzeti korake kao što su pranje ili konzervacija da bi ćelije/tkiva bili dostupni, to se takođe može obaviti u banci tkiva/krvi prema zahtevima Direktive 2004/23/ES ili, prema potrebi, Direktive 2002/98/ES.

7.35. U izuzetnim slučajevima, može biti prihvatljivo da proizvodnja ATMPs počne od već dostupnih ćelija ili tkiva pri čemu su neki početni koraci prerade/proizvodnje obavljeni izvan GMP uslova, pod uslovom da je takav materijal nemoguće zameniti materijalom koji je usaglašen sa GMP zahtevima. Upotreba ćelija koje su odvojene/izolovane i čuvane izvan GMP uslova za proizvodnju ATMPs treba da ostane izuzeće i to je moguće samo ako se sprovede analiza rizika da bi se identifikovali zahtevi testiranja neophodni da bi se obezbedio kvalitet polazne supstance. Ukupna odgovornost za kvalitet - kao i njegov uticaj na profil bezbednosti i efikasnosti proizvoda, je na proizvođaču ATMPs, (i/ili, prema potrebi, na sponzoru ili nosiocu dozvole za lek), čak i ako su za te aktivnosti angažovana spoljna lica. Odobravanje takvih ćelija/tkiva za upotrebu u procesu proizvodnje treba da uradi lice odgovorno za kontrolu kvaliteta nakon provere kvaliteta i bezbednosti istih. Dodatno, nadležni organi treba da se saglase sa kontrolnom strategijom u kontekstu procene zahteva za dobijanje dozvole za lek/kliničko ispitivanje.

7.36. U slučaju vektora i "golih" plazmida koji se koriste kao polazne supstance za proizvodnju lekova za gensku terapiju, principi GMP se primenjuju počev od sistema banaka koji se koristi za proizvodnju vektora ili plazmida koji se koristi za transfer gena.

Dodatna razmatranja za ksenogene ćelije i tkiva:

7.37. Upotreba ksenogenih ćelija/tkiva u proizvodnji ATMPs predstavlja dodatne rizike od prenošenja poznatih i nepoznatih patogena na ljude, uključujući potencijalni rizik od unošenja novih zaraznih bolesti. Odabir životinja donora stoga mora biti strogo kontrolisan. Izvorne/donorske životinje treba da budu zdrave i da budu bez specifičnih patogena (SPF) i da se uzgajaju u uslovima SPF, uključujući praćenje zdravstvenog stanja. Životinja donor/izvor treba da se uzgaja u izolovanim uslovima (objekat izolovan barijerom) posebno dizajniranim za ovu svrhu. U proizvodnji ATMPs nije prihvatljivo koristiti ksenogene ćelije i tkiva divljih životinja ili životinja iz klanica. Isto se odnosi i na ćelije i tkiva izvorne životinje.

7.38. Potrebno je primeniti odgovarajuće mere za identifikaciju i sprečavanje incidenata koji negativno utiču na zdravlje životinja izvora/donora ili koji bi mogli negativno uticati na objekat izolovan barijerom ili SPF status životinja izvora/donora. Pored usaglašenosti s propisima o TSE, treba pratiti i evidentirati druge slučajne uzročnike koji izazivaju zabrinutost (zoonoze, bolesti izvornih životinja). Prilikom uspostavljanja programa monitoringa treba pribaviti savet stručnjaka.

7.39. Slučajevi zdravstvenih problema koji se javljaju kod stada treba da se istraže u pogledu podobnosti životinja s kojima se ostvaruje kontakt za kontinuiranu upotrebu (u proizvodnji, kao izvori polaznih supstanci i sirovina, u kontroli kvaliteta i testiranju bezbednosti). Donete odluke moraju biti dokumentovane. Treba da postoji procedura sledljivosti, odnosno retrospektive koja daje informacije tokom procesa donošenja odluke o kontinuiranoj prikladnosti biološke aktivne supstance ili leka u kome su korišćene ili u njega unete ćelije/tkiva životinjskog porekla. Ovaj proces donošenja odluke može uključivati ponovno testiranje kontrolnih, odnosno zadržanih uzoraka od prethodno uzetog materijala iste životinje donora (tamo gde je to moguće) da bi se utvrdila poslednja negativna donacija.

7.40. Rok za povlačenje terapeutskih agenasa koji se koriste za lečenje životinja izvora/donora mora biti dokumentovan i korišćen da se odredi uklanjanje tih životinja iz programa u definisanom roku.

8. Sistem izvora semena (partije semena) i banke ćelija

8.10. Preporučuje se da se sistem matičnih i radnih izvora semena/banaka ćelija koristi za alogene proizvode koji ne zahtevaju poklapanje između donora i pacijenta. Međutim, formiranje izvora semena/banke ćelija nije obavezno.

8.11. Kada se koriste izvori/partije semena i banke ćelija, uključujući glavne i radne generacije, treba ih organizovati pod odgovarajućim uslovima, uključujući usklađenost sa GMP zahtevima kako je predviđeno ovim Smernicama. To treba da uključuje odgovarajuće kontrolisano okruženje za zaštitu partija semena i banke ćelija i osoblja koje njima rukuje. Tokom uspostavljanja izvora/partija semena i banke ćelija, nijednim drugim živim ili infektivnim materijalom (npr. virus, ćelijske linije ili ćelijski sojevi) ne treba da se rukuje istovremeno u istom prostoru.

8.12. Broj generacija (udvostručavanja, prolaza) treba da bude u skladu sa specifikacijama dozvole za lek/kliničko ispitivanje.

8.13. Za faze pre generisanja glavnog semena ili banke ćelija, dokumentacija treba da bude dostupna za podršku sledljivosti, uključujući probleme u vezi s komponentama koje se koriste tokom razvoja s potencijalnim uticajem na bezbednost proizvoda (npr. reagensi biološkog porekla) od početnog izvora i genetskog razvoja ako je primenjivo.

8.14. Međutim, prihvata se da sveobuhvatni podaci možda neće biti dostupni za partije semena i banke ćelija osnovane u prošlosti (tj. pre stupanja na snagu Uredbe 1394/2007). Upotreba polaznih supstanci koje potiču iz takvih partija semena/banaka ćelija može se prihvatiti samo u izuzetnim slučajevima i pod uslovom da postoji opsežna karakterizacija da bi se nadoknadili podaci koji nedostaju. Osim toga, nadležni organi treba da se slože sa strategijom u kontekstu procene zahteva za izdavanje dozvole za lek/kliničko ispitivanje.

8.15. Bezbednosno testiranje i karakterizacija banke ćelija važni su za doslednost od serije do serije i za sprečavanje kontaminacije slučajnim agensima. Izvori/partije semena i banke ćelija treba da se čuvaju i koriste na takav način da se rizici od kontaminacije ili izmene svedu na minimum (npr. skladištenje u zatvorenim posudama u gasnoj fazi tečnog azota). Mere kontrole za skladištenje različitih semena/ćelija u istom prostoru ili opremi treba da spreče mešanje i uzmu u obzir infektivnu prirodu materijala kako bi se sprečila unakrsna kontaminacija.

8.16. Kontejneri za čuvanje treba da budu zaptiveni, jasno obeleženi i čuvani na odgovarajućoj temperaturi. Mora se voditi popis zaliha. Temperaturu čuvanja treba kontinuirano pratiti i o tome voditi zapise. U zavisnosti od kritičnosti, treba razmotriti upotrebu alarmnih sistema. Kada se koristi, nivo tečnog azota takođe treba pratiti. Odstupanje od postavljenih limita i preduzete korektivne i preventivne mere treba da se evidentiraju.

8.17. Nakon uspostavljanja banaka ćelija i matičnih izvora i partija virusnog semena, treba poštovati procedure karantina i odobravanja za upotrebu. Dokaz stabilnosti i oporavka semena i banaka treba dokumentovati i evidenciju voditi na način koji dozvoljava procenu trenda. U slučaju ispitivanih ATMPs, prihvatljiv je postepen pristup. Stoga, preliminarni podaci o stabilnosti (npr. iz ranijih faza razvoja ili iz odgovarajućih modela ćelija) treba da budu dostupni pre nego što proizvod počne da se koristi u kliničkom ispitivanju, a podaci o stabilnosti treba da se dopune podacima iz stvarnog života kako kliničko ispitivanje napreduje.

8.18. Kontejneri uklonjeni iz jedinice za krioskladištenje, mogu se vratiti u skladište samo ako se može dokumentovati da su bili pod adekvatnim uslovima.

8.19. Pristup bankama ćelija treba da bude ograničen na ovlašćeno osoblje.

Ćelijski stok (stock)

8.20. Proizvodi zasnovani na ćeliji često se proizvode iz primarne ćelijske mase dobijene iz ograničenog broja prolaza/pasaža. Za razliku od dvoslojnog sistema glavne i radne banke ćelija, broj proizvodnih ciklusa iz ćelijskog stoka ograničen je brojem alikvota dobijenih nakon proširenja i ne pokriva ceo životni ciklus proizvoda. Promene ćelijskog stoka (uključujući uvođenje ćelija od novih donora) treba da budu navedene u dozvoli za lek/kliničko ispitivanje i da se poštuju uslovi navedeni u njoj.

8.21. Poželjno je podeliti stokove i skladištiti ih na različitim lokacijama kako bi se rizici od ukupnog gubitka sveli na minimum. Kontrole na takvim lokacijama treba da pruže garancije navedene u prethodnim stavovima.

8.22. Kada se koriste ćelijski stokovi, rukovanje, skladištenje i odobravanje ćelija treba da se obavlja u skladu sa principima navedenim za banke ćelija.

Ćelijski stokovi/banke ćelija i partije virusnog semena uspostavljeni van GMP uslova pre stupanja na snagu Uredbe 1394/2007

8.23. Osnivanje novih ćelijskih stokova/banka i partija virusnog semena treba da se uradi u skladu sa GMP. U izuzetnim i opravdanim slučajevima, moguće je prihvatiti korišćenje ćelijskog stoka/banke ćelija i partije virusnog semena koje su nastale pre stupanja na snagu Uredbe 1394/2007 bez pune usklađenosti sa GMP. U ovim slučajevima treba sprovesti analizu rizika da bi se identifikovali zahtevi za ispitivanje neophodni da bi se obezbedio kvalitet polazne supstance. U svim slučajevima, ukupna odgovornost za kvalitet, kao i njegov uticaj na profil bezbednosti i efikasnosti proizvoda, je na proizvođaču ATMPs i/ili, prema potrebi, na sponzoru ili nosiocu dozvole za lek.

8.24. Upotreba polaznih supstanci iz ćelijskog stoka/banke ćelija i partija virusnog semena generisanih pre stupanja na snagu Uredbe 1394/2007 van GMP uslova treba da bude odobrena od strane nadležnih organa u kontekstu procene zahteva za izdavanje dozvole za lek/kliničko ispitivanje.

9. Proizvodnja

9.1. Opšti principi

9.10. Proizvodne operacije, uključujući punjenje, pakovanje i, po potrebi, kriokonzervaciju, treba da prate jasno definisane procedure osmišljene tako da obezbede kvalitet proizvoda, doslednu proizvodnju (prikladnu odgovarajućoj fazi razvoja) i da budu u skladu sa zahtevima postavljenim u relevantnoj dozvoli za proizvodnju i dozvoli za lek/kliničko ispitivanje.

9.11. U slučaju ispitivanih ATMPs, poznavanje i razumevanje proizvoda može biti ograničeno, posebno za rane faze kliničkih ispitivanja (faza I i I/II). Stoga se prihvata da će proces proizvodnje (uključujući kontrolu kvaliteta) možda morati da se prilagodi kako se znanje o procesu povećava. U ranim fazama razvoja, ključno je pažljivo kontrolisati i dokumentovati proces proizvodnje. Očekuje se da će proizvodni proces i kontrola kvaliteta biti poboljšavani kako razvoj napreduje.

9.12. Proizvodne procese i njihove kontrolne strategije treba redovno preispitivati i po potrebi unapređivati. Iako je ovo posebno relevantno tokom ranih faza kliničkih ispitivanja, takođe je važno razmotriti korake neophodne za smanjenje varijabilnosti procesa i poboljšanje reproduktivnosti u različitim fazama životnog ciklusa.

9.13. Kada se usvoji bilo koja nova proizvodna formula ili proizvodni proces, treba preduzeti korake da se pokaže njegova podobnost. Pre primene treba razmotriti posledice promena u proizvodnji u odnosu na kvalitet gotovog proizvoda i doslednu proizvodnju (primerenu odgovarajućoj fazi razvoja). Svakom promenom proizvodne formule ili metoda proizvodnje treba upravljati u skladu s principima navedenim u tački 6.2.

9.14. Svako odstupanje od uputstava ili procedura treba izbegavati koliko god je to moguće. Ukoliko dođe do odstupanja, treba da ga pismeno odobri odgovorno lice (nakon procene njegovog uticaja na kvalitet, bezbednost i efikasnost), uz učešće QP po potrebi. Odstupanja treba istražiti s ciljem da se identifikuje osnovni/izvorni uzrok i da se po potrebi sprovedu korektivne i preventivne mere.

9.2. Rukovanje polaznim materijalima i proizvodima

9.15. Svako rukovanje materijalima i proizvodima (kao što su prijem i karantin, uzimanje uzoraka, skladištenje, obeležavanje i pakovanje) treba da se obavlja u skladu s pisanim procedurama ili uputstvima i da se evidentira na odgovarajući način. Kontrolna strategija treba da bude adekvatna uzimajući u obzir rizike.

9.16. Sve polazne materijale treba proveriti da bi se uverilo da pošiljka odgovara porudžbini. Specifični zahtevi za sirovine i polazne supstance opisani su u Odeljku 7. Za ostale materijale, prihvatljivo je oslanjanje na dokumentaciju koju obezbeđuju treća lica (npr. dobavljač) pod uslovom da su svi rizici propisno shvaćeni i da su preduzete odgovarajuće mere za eliminisanje ili ublažavanje rizika na prihvatljiv nivo (npr. kvalifikacija dobavljača). Kada je potrebno, treba razmotriti verifikaciju identiteta i/ili testiranje.

9.17. Polazni materijali i gotovi proizvodi treba da budu fizički ili administrativno stavljeni u karantin odmah nakon prijema ili proizvodnog procesa, sve dok se ne odobre za upotrebu ili distribuciju.

9.18. Međuproizvode i proizvode u balku (bulk) kupljene kao takve treba da odobri lice odgovorno za kontrolu kvaliteta pre nego što se mogu koristiti u proizvodnji, nakon provere usklađenosti s relevantnim specifikacijama.

9.19. Svi materijali i proizvodi treba da se čuvaju u odgovarajućim uslovima kako bi se obezbedio kvalitet i na uređen način kako bi se omogućilo razdvajanje serija i rotacija zaliha. Posebnu pažnju treba posvetiti sprovođenju odgovarajućih mera za sprečavanje mešanja autolognih proizvoda i drugih namenskih proizvoda (tj. proizvoda namenjenih određenim pacijentima).

9.20. U svakom trenutku tokom procesa proizvodnje, svi materijali, kontejneri za balk, glavni delovi opreme i, gde je to prikladno, prostorije koje se koriste, treba da budu obeleženi ili na drugi način identifikovani s naznakom proizvoda ili materijala koji se obrađuje, njegove jačine (gde je primenljivo) i broja serije. Kada je to primenjivo, ova naznaka treba da sadrži i podatak fazi proizvodnje.

9.21. Etikete koje se stavljaju na kontejnere, opremu ili prostorije treba da budu jasne i nedvosmislene. Često je korisno, osim teksta na etiketi, koristiti i boje za označavanje različitih statusa (na primer, u karantinu, prihvaćeno, odbijeno, čisto). Potrebno je proveriti kompatibilnost etiketa sa uslovima skladištenja ili procesa proizvodnje (npr. ultra niske temperature skladištenja, vodeno kupatilo).

9.22. Kontejnere treba očistiti kada je to potrebno. Oštećenja na kontejnerima i bilo koji drugi problem koji može negativno uticati na kvalitet materijala treba istražiti, evidentirati i prijaviti licu odgovornom za kontrolu kvaliteta.

9.3. Pomoćni sistemi

9.3.1. Voda

9.23. Voda koja se koristi u proizvodnji ATMPs treba da bude odgovarajućeg kvaliteta i da se redovno kontroliše u cilju potvrđivanja odsustva kontaminacije (hemijske i biološke i, po potrebi, od endotoksina).

9.24. Treba voditi računa o održavanju sistema za vodu kako bi se izbegao rizik od proliferacije mikroorganizama. U slučaju vode za injekcije (WFI) koja se proizvodi na mestu proizvodnje leka, posebnu pažnju treba obratiti na sprečavanje rasta mikroorganizama, na primer konstantnom cirkulacijom na temperaturi iznad 70 ºC.

9.25. Cevovodi za vodu za injekcije, cevovodi za prečišćenu vodu i, gde je potrebno, druge cevi za vodu treba da se dezinfikuju u skladu s pisanim procedurama koje detaljno navode akcione limite za mikrobiološku kontaminaciju i mere koje treba preduzeti. Nakon bilo kakve hemijske dezinfekcije sistema za vodu, potrebno je izvršiti validiranu proceduru ispiranja kako bi se obezbedilo da je sredstvo za dezinfekciju efikasno uklonjeno.

9.26. Upotreba prethodno upakovane vode za injekcije u skladu s Evropskom farmakopejom15 otklanja potrebu za dokazivanjem prikladnosti kvaliteta vode za injekcije kako je predviđeno u prethodnim stavovima.

9.3.2. Medicinski gasovi

9.27. Gasovi koji se koriste u proizvodnji ATMPs treba da budu odgovarajućeg kvaliteta.

9.28. Kada je to moguće, gasovi koji dolaze u neposredan kontakt s proizvodom tokom proizvodnog procesa treba da budu u skladu s Evropskom farmakopejom. Upotreba gasova tehničkog kvaliteta treba da bude podržana analizom rizika a njihov kvalitet opisan u dosijeu dozvole za kliničko ispitivanje/dozvole za lek.

9.29. Gasovi koji se unose na aseptično radno mesto ili koji dolaze u kontakt sa proizvodom treba da prođu kroz filtere za sterilizaciju. Integritet kritičnih filtera za gasove treba potvrđivati u odgovarajućim intervalima koji treba da budu naučno opravdani. Za serije leka namenjene za više od jednog pacijenta, generalno se očekuje da se integritet kritičnih filtera za gasove testira pre puštanja serije u promet. Tečni azot koji se koristi za čuvanje ćelija u zatvorenim kontejnerima ne mora da se filtrira.

9.3.3. Čista para

9.30. Voda koja se koristi za proizvodnju čiste pare treba da bude odgovarajućeg kvaliteta. Para koja se koristi za sterilizaciju treba da bude odgovarajućeg kvaliteta i bez aditiva na nivou koji bi mogao da izazove kontaminaciju proizvoda ili opreme.

9.4. Sprečavanje unakrsne kontaminacije u proizvodnji

9.31. Pre nego što započne bilo koja proizvodna operacija, treba preduzeti korake kako bi se obezbedilo da su radni prostor i oprema čisti i bez zaostalih bilo kojih polaznih supstanci, proizvoda, ostataka proizvoda ili dokumenata koji nisu potrebni za tekuću operaciju. Treba sprečiti mešanje/zamenu materijala; treba preduzeti posebne mere predostrožnosti kako bi se izbeglo mešanje autolognih materijala ili drugih namenskih materijala.

9.32. U svakoj fazi proizvodnje, proizvodi i materijali treba da budu zaštićeni od mikrobiološke i druge kontaminacije (npr. pirogenima/endotoksinima, kao i česticama (stakla i drugim vidljivim i česticama ispod praga vidljivosti)). Takođe, treba uspostaviti odgovarajuće mere za zaštitu tokom pripreme rastvora, pufera i drugih dodataka od rizika od kontaminacije (ili u okviru prihvaćenog nivoa prethodnog biološkog opterećenja predviđenog u dozvoli za lek/kliničko ispitivanje).

9.33. Rizike od unakrsne kontaminacije treba proceniti uzimajući u obzir karakteristike proizvoda (npr. biološke karakteristike polaznih supstanci, mogućnost da se izdrže tehnike prečišćavanja) i proizvodnog procesa (npr. upotreba procesa koji pružaju mogućnost rasta spoljnih mikrobioloških kontaminanata). U slučaju kada nije moguća sterilizacija gotovog proizvoda, posebnu pažnju treba obratiti na proizvodne korake u kojima postoji izloženost ambijentalnim uslovima (npr. punjenje).

______
15 Monografija 0169.

9.34. Tokom svih proizvodnih koraka koji mogu dovesti do neželjenog stvaranja aerosola (npr. centrifugiranje, rad pod vakuumom, homogenizacija, sonikacija) treba primeniti odgovarajuće mere za ublažavanje kako bi se izbegla unakrsna kontaminacija. Posebne mere opreza treba preduzeti pri radu s infektivnim materijalima.

9.35. Potrebno je preduzeti mere za sprečavanje unakrsne kontaminacije koje odgovaraju identifikovanim rizicima. Mere koje se mogu uzeti u obzir za sprečavanje unakrsne kontaminacije uključuju, između ostalog:

(i) Odvojene prostorije.

(ii) Namenski proizvodni pogon ili proizvodnja u ograničenim (izolovanim) proizvodnim prostorima na bazi kampanjske proizvodnje (vremensko razdvajanje) praćeno procesom čišćenja potvrđene efikasnosti.

(iii) Upotreba "zatvorenih sistema" za proizvodnju i prenos materijala/ proizvoda od jednog do drugog dela opreme.

(iv) Upotreba propusnika i i kaskade pritiska u cilju sprečavanja potencijalne čestične kontaminacije unutar određenog prostora.

(v) Korišćenje tehnologija za jednokratnu upotrebu.

(vi) Adekvatne procedure čišćenja. Procedura čišćenja (tehnika, broj koraka sanitizacije, itd.) treba da bude prilagođena specifičnim karakteristikama proizvoda i proizvodnog procesa. Treba koristiti procenu rizika da bi se odredile procedure čišćenja/dekontaminacije koje su neophodne, uključujući njihovu učestalost. Potrebno je, najmanje, da se primenjuje odgovarajuće čišćenje/dekontaminacija između svake dve serije. Procedure čišćenja/dekontaminacije treba da budu validirane kao što je objašnjeno u tački 10.2.

(vii) Druge odgovarajuće tehničke mere, kao što je određivanje namenskih delova opreme (npr. filteri) za određenu vrstu proizvoda sa specifičnim profilom rizika.

(viii) Druge odgovarajuće organizacione mere, kao što su: držanje posebne zaštitne odeće u prostorima u kojima se proizvode proizvodi s visokim rizikom od kontaminacije, sprovođenje adekvatnih mera za rukovanje otpadom, kontaminiranom vodom za ispiranje i zaprljanom odećom, ili uvođenje ograničenja u kretanju osoblja.

9.36. Kontrolna strategija je višestruka i treba da obuhvati sve potencijalne rizike, što znači da uključuje mere na nivou pogona, opreme i osoblja, kontrole polaznih materijala i sirovina, sprovođenje efikasnih procedura sterilizacije i sanitizacije, kao i adekvatne sisteme monitoringa. Sve primenjene mere treba da obezbede odsustvo kontaminacije proizvoda proizvedenih na tom mestu proizvodnje. Ne treba se isključivo oslanjati na bilo koji terminalni proces ili testiranje gotovog proizvoda.

9.37. Efikasnost sprovedenih mera treba periodično proveravati u skladu s utvrđenim procedurama. Ova procena treba da dovede do preduzimanja korektivnih i preventivnih mera prema potrebi.

9.38. Slučajno prosipanje, posebno živih organizama, mora se rešavati brzo i bezbedno. Kvalifikovane mere dekontaminacije treba da budu dostupne uzimajući u obzir organizam koji se koristi u proizvodnji, kao i rizike vezane za relevantne biološke materijale.

9.5. Aseptična proizvodnja

9.5.1. Opšti principi

9.39. Većina ATMPs se ne može terminalno sterilisati. U takvim slučajevima, proces proizvodnje treba obaviti pod aseptičnim uslovima (tj. u uslovima koji sprečavaju mikrobiološku kontaminaciju). To naročito zahteva da se za bilo koju proizvodnu aktivnost koja proizvod može izložiti riziku od kontaminacije primene sledeće mere:

9.40. (a) Proizvodnja treba da se odvija u čistim prostorima odgovarajućeg nivoa čistoće ambijentalne sredine. Konkretno:

9.41. Za proizvodnju u zatvorenom sistemu, u izolatoru ili izolatorima pozitivnog pritiska: okruženje čistog prostora klase D je prihvatljivo.

9.42. Izolatore treba uvesti tek nakon odgovarajuće validacije. Validacija treba da uzme u obzir sve kritične faktore tehnologije izolatora, na primer, kvalitet vazduha unutar i izvan (u okruženju) izolatora, režim dezinfekcije izolatora, proces prenosa i integritet izolatora.

9.43. Praćenje treba da se sprovodi rutinski i trebalo bi da uključi česta ispitivanja curenja izolatora i sistema rukavica/rukav. Prenos materijala u i iz izolatora jedan je od najvećih potencijalnih izvora kontaminacije i potrebno je preduzeti odgovarajuće mere kontrole.

9.44. Kada se materijali dodaju/uklanjaju iz zatvorenog sistema bez aseptične veze (npr. upotreba sterilnih konektora, upotreba filtera), sistem se više ne može smatrati zatvorenim.

9.45. U izuzetnim okolnostima i pod uslovom da je to propisno opravdano (npr. proizvodnja ATMPs se odvija u operacionoj sali i nije moguće premestiti proizvodnju u spoljašnju čistu sobu jer je vreme između donacije i administracije proizvoda veoma kratko, a pacijent se takođe nalazi u operacionoj sali i čeka davanje ATMPs), zatvoreni sistemi mogu biti smešteni u kontrolisanim, ali neklasifikovanim ambijentalnim uslovima. Uslovi u operacionoj sali u kojoj se odvija proizvodna aktivnost treba da budu adekvatni i dovoljni da obezbede kvalitet i bezbednost proizvoda. Treba naglasiti da je ovo prihvatljivo samo u izuzetnim slučajevima i da proizvod ni u jednom trenutku ne treba da bude izložen ambijentalnim uslovima (npr. prilikom izvođenja testa curenja/propuštanja i provere pritiska opreme). Osim toga, treba dokazati da očekivana klinička korist za pacijenta veća od rizika povezanog sa odsustvom klasifikovanog okruženja.

9.46. Proizvodnja u otvorenom sistemu: Generalno, kada je proizvod izložen ambijentalnim uslovima (npr. rad pod laminarnim protokom vazduha), za aseptičnu pripremu i punjenje potrebno je da kritičan čist prostor bude klase A sa okruženjem V klase čistoće.

9.47. Takođe, primenjuju se sledeći principi:

- Priprema rastvora koji se tokom procesa sterilno filtriraju može da se vrši u čistom prostoru klase S.

- Za proces proizvodnje virusnih vektora važe sledeća razmatranja:

o Faza ekspanzije pre sterilne filtracije može da se obavlja u kritičnom čistom prostoru klase A sa okruženjem S klase čistoće.

o Sterilna filtracija i punjenje treba da se izvode u kritičnom čistom prostoru klase A sa okruženjem V klase čistoće, osim ako se ne koristi zatvoreni sistem sa sterilnim konektorima.

9.48. U slučaju ispitivanih ATMPs koji se koriste u vrlo ranim fazama/fazi dokazivanja koncepta kliničkog ispitivanja, alternativni pristupi su mogući pod uslovima objašnjenim u tački 2.3.4.

9.49. Korišćenje tehnologija kao što je npr. priprema unutar sterilnih kompleta za jednokratnu upotrebu, inkubacija u zatvorenim bocama, kesama ili fermentorima16 u ambijentalnim uslovima klase S može biti prihvatljivo ako se sprovode adekvatne mere kontrole za izbegavanje rizika od unakrsne kontaminacije (npr. odgovarajuća kontrola materijala, tokovi kretanja osoblja i čistoća). Posebnu pažnju treba obratiti ako se materijali naknadno premeštaju u prostor više klase čistoće.

9.50. (b) Materijali, oprema i drugi predmeti koji se unose u čist prostor ne treba da prenose kontaminaciju. U tu svrhu, treba koristiti dvostrane sterilizatore zaptivene u zid ili druge efikasne procedure (npr. komore H2O2).

9.51. Sterilizacija predmeta i materijala na drugom mestu je prihvatljiva pod uslovom da je postupak sterilizacije validiran i da postoji višestruko umotavanje (ako je moguće, u broju koji je jednak, ili veći, od broja faza ulaska u čist prostor), i da se unose kroz propusnik s odgovarajućim merama predostrožnosti za dezinfekciju površine. Osim u slučaju kada se hranljiva podloga isporučuje kao "spremna za upotrebu" (tj. već sterilisana od strane dobavljača), preporučuje se da se podloga steriliše na licu mesta.

9.52. Kada nije moguća sterilizacija predmeta, materijala ili opreme, potrebno je sprovesti strogo kontrolisan proces kako bi se rizici sveli na minimum (npr. tretman biopsije antibioticima, sterilna filtracija sirovina, odgovarajuća dezinfekcija materijala). Efikasnost procesa treba proveravati u odgovarajućim intervalima.

9.53. (c). Dodavanje materijala ili kultura u fermentore i druge posude i uzorkovanje treba da se vrši pod pažljivo kontrolisanim uslovima kako bi se sprečila kontaminacija. Treba voditi računa o tome da su posude pravilno povezane kada se vrši dodavanje ili uzorkovanje. Tzv. "in-line" sterilizacioni filteri za rutinsko dodavanje gasova, podloga, kiselina ili baza, antipenećih agenasa, itd. u bioreaktore treba koristiti kada je to moguće.

9.54. Uslovi za prikupljanje uzoraka, dodavanja i transfere koji uključuju vektore sposobne za replikaciju ili materijale od inficiranih donora, treba da spreče oslobađanje virusnog/inficiranog materijala.

_____
16 Ako zatvorene boce, kese, fermentori omogućavaju potpunu izolaciju proizvoda od ambijentalnih uslova, oni se mogu smatrati zatvorenim sistemima i primenjuju se odgovarajući principi za zatvorene sisteme.

9.5.2. Validacija aseptičnog procesa

9.55. Validacija aseptičnog procesa treba da uključi test simulacije procesa. Simulacioni test aseptičnog procesa je izvođenje proizvodnog procesa korišćenjem sterilne mikrobiološke podloge za rast i/ili placeba (npr. hranljiva podloga za koju je dokazano da podržava rast bakterija) da bi se proverilo da li su proizvodne procedure adekvatne da spreče kontaminaciju tokom proizvodnje. Rezultate i zaključke treba evidentirati. Test simulacije procesa treba što je bolje moguće da imitira rutinski proizvodni proces i treba ga sprovoditi na istim lokacijama na kojima se odvija proizvodnja. Simulacija procesa treba da se fokusira na sve operacije koje izvode operateri uključujući korake otvorenog procesa. Treba uzeti u obzir sve potencijalne intervencije i izazove u procesu (npr. rad tokom noći).

9.56. Odgovarajući simulirani model (npr. upotreba alternativnih alata za proizvodni komplet ("maketni materijali") može biti prihvatljiv pod uslovom da je to detaljno obrazloženo.

9.57. Alternativni pristupi mogu se razviti i za korake koji dugo traju. Simulacija skraćenog vremena za određene aktivnosti (npr. centrifugiranje, inkubacija) treba da bude opravdana uzimajući u obzir rizike. Takođe, u nekim slučajevima može biti prihvatljivo da se proces podeli na ključne faze koje se simuliraju odvojeno, pod uslovom da se procenjuju i prelazak iz jedne u drugu fazue. Kada se za proizvodnju ATMPs koristi zatvoreni sistem, simulacija procesa treba da se fokusira na korake koji se odnose na konekcije zatvorenog sistema.

9.58. U slučaju proizvodnje različitih tipova ATMPs, može se uzeti u obzir matrični pristup (sortiranje) i/ili grupisanje. U slučaju pristupa grupisanja, samo uzorci na ekstremnim vrednostima određenih faktora dizajna mogu biti podvrgnuti punoj simulaciji procesa. Ovaj pristup je prihvatljiv ako je rukovanje različitim proizvodima slično (ista oprema i procesni koraci). U slučaju matričnog pristupa (sortiranja), moguće je kombinovati simulacije sa hranljivom podlogom media fill) za različite ATMPs koji imaju slične procesne korake, pod uslovom da je "najgori slučaj" pokriven matričnim pristupom. Zajednička upotreba grupisanja i sortiranja treba da bude propisno obrazložena.

9.59. Napunjene kontejnere treba preokrenuti kako bi se obezbedio kontakt podloge/placeba sa svim delovima kontejnera/zatvarača i treba ih inkubirati. Izbor trajanja i temperature inkubacije treba da bude obrazložen i odgovarajući za proces koji se simulira i odabranu podlogu/placebo.

9.60. Svi kontaminanti iz napunjenih kontejnera treba da budu identifikovani. Rezultate treba proceniti, posebno u odnosu na ukupni kvalitet proizvoda i prikladnost proizvodnog procesa. Cilj treba da bude nulti rast (odsustvo rasta). Svaki detektovani rast treba istražiti. Ako detektovani rast ukazuje na potencijalni sistemski propust, treba proceniti potencijalni uticaj na serije proizvedene od poslednjeg uspešnog testa simulacije sa hranljivom podlogom (media fill) i preduzeti adekvatne korektivne i preventivne mere.

9.61. Test simulacije procesa koji podržava inicijalnu validaciju treba da se izvede sa tri uzastopna zadovoljavajuća testa simulacije po proizvodnom procesu.

9.62. Simulaciju procesa (jedno izvođenje) treba periodično ponavljati kako bi se obezbedila stalna sigurnost u sposobnosti procesa i osoblja da obezbede aseptičnu proizvodnju. Učestalost simulacije procesa treba odrediti na osnovu procene rizika, ali generalno ne treba da bude manja od jednom u šest meseci (za svaki proizvodni proces).

9.63. Međutim, u slučaju procesa proizvodnje koji se retko obavljaju (tj. ako je interval između proizvodnje dve serije duži od šest meseci), prihvatljivo je da se test simulacije procesa uradi neposredno pre proizvodnje sledeće serije, pod uslovom da rezultati testa simulacije procesa budu dostupni pre početka proizvodnje. Ipak, u slučajevima dugih perioda neaktivnosti (tj. duže od jedne godine), validaciju pre ponovnog pokretanja proizvodnje treba uraditi sa tri ciklusa.

9.64. Prilikom razmatranja učestalosti testa simulacije, od proizvođača se zahteva da razmotri i relevantnost testa sa hranljivom podlogom (media fill) za obuku operatera i njihovu sposobnost da rade u aseptičnim uslovima (videti tačku 3.2).

9.65. Simulaciju procesa takođe treba sprovesti u slučajevima kada postoji bilo kakva značajna promena u procesu (npr. modifikacija HVAC sistema, opreme, itd.). U ovom slučaju potrebna su tri izvođenja.

9.5.3. Sterilizacija

9.66. Primenjeni procesi sterilizacije treba da budu odgovarajući s obzirom na specifične karakteristike proizvoda. Posebno u slučaju kada je potrebna sterilizacija polaznih supstanci (npr. hemijskih matrica) i sirovina i ekscipijenasa, treba obezbediti da je primenjeni proces sterilizacije (npr. toplotom, zračenjem, filtracijom ili hemijskom inaktivacijom) efikasan u smislu uklanjanja kontaminanata uz očuvanje aktivnosti polaznih/sirovina i ekscipijenasa.

9.67. Primenjeni proces(i) sterilizacije treba da bude(u) validiran(i). Posebnu pažnju treba obratiti kada usvojeni metod sterilizacije nije u skladu s Evropskom farmakopejom. Dodatna uputstva o metodama sterilizacije mogu se naći u Aneksu 1 Dela I Smernica Dobre proizvođačke prakse objavljenom u 4. tomu Eudralexa.

9.68. Rastvore ili tečnosti koje se ne mogu sterilisati u finalnom kontejneru treba filtrirati kroz sterilni mikrobiološki filter nominalne veličine pora od 0,22µm (ili manje), ili s najmanje ekvivalentnim svojstvima zadržavanja mikroorganizama, u prethodno sterilisanu posudu.

9.69. Filter ne treba da ima negativan uticaj na proizvod (npr. uklanjanjem komponenti ili ispuštanjem supstanci u njega). Integritet filtera za sterilizaciju treba proveriti pre upotrebe, i u slučaju da se sumnja da je filter možda oštećen tokom procesa, a takođe treba odmah da se potvrdi "onlajn" testiranjem nakon upotrebe odgovarajućom metodom (npr. tačka izbijanja mehurića, difuzni tok, prodor vode ili test zadržavanja pritiska). Ako se integritet filtera ne može testirati (npr. male serije), može se primeniti alternativni pristup, koji treba da se zasniva na proceni rizika. Ne treba koristiti isti filter za različite serije. Osim toga, isti filter ne treba da se koristi duže od jednog radnog dana, osim ako takva upotreba nije validirana.

9.6. Drugi principi rada

9.70. Kritične parametre kvaliteta (kako su identifikovani u dozvoli za lek/kliničko ispitivanje) treba pratiti u odgovarajućim intervalima. Kada je to tehnički moguće, očekuje se kontinuirano praćenje ključnih parametara procesa (npr. u bioreaktorima). Sva odstupanja treba evidentirati i istražiti, a preduzete mere takođe treba dokumentovati.

9.71. Sve neophodne kontrole ambijentalnih uslova (videti tačku 4.3.3) treba sprovesti i evidentirati.

9.72. U slučaju kada se koristi oprema za hromatografiju, treba primeniti odgovarajuću kontrolnu strategiju za matrice, kućišta i prateću opremu (prilagođenu rizicima) kada se koristi u kampanjskoj proizvodnji i u radnom okruženju sa više proizvoda. Ne preporučuje se ponovna upotreba iste matrice u različitim fazama procesa. Svaka takva ponovna upotreba treba da bude podržana odgovarajućim validacionim podacima. Treba definisati kriterijume prihvatljivosti, uslove rada, metode regeneracije, životni vek i metode sanitizacije ili sterilizacije kolona za hromatografiju.

9.73. U slučaju kada se jonizujuće zračenje koristi u proizvodnji ATMPs, za dalje smernice treba konsultovati Aneks 12 Dela I Smernica Dobre proizvođačke prakse objavljen u 4. tomu Eudralexa.

9.7. Pakovanje

9.74. Potrebno je obezbediti pogodnost primarnog materijala za pakovanje uzimajući u vidu karakteristike proizvoda i uslove čuvanja (npr. proizvodi koje treba čuvati na ultraniskim temperaturama). Treba poštovati specifikacije iz dozvole za lek u promet ili dozvole kliničko ispitivanje.

9.75. Nivo potrebne dokumentacije za dokazivanje pogodnosti primarnog materijala za pakovanje treba prilagoditi fazi razvoja. Za proizvodnju ATMPs za koje je izdata dozvola za lek treba dokumentovati izbor, kvalifikaciju, odobravanje i održavanje dobavljača materijala za primarno pakovanje.

9.76. ATMPs treba da budu na odgovarajući način upakovani da bi se održao kvalitet proizvoda tokom skladištenja, rukovanja i transporta. Posebnu pažnju treba obratiti na zatvaranje kontejnera kako bi se obezbedio integritet i kvalitet proizvoda. Za ATMPs za koje je izdata dozvola za lek, procedure zatvaranja treba da budu validirane, a efikasnost treba da bude verifikovana u odgovarajućim intervalima. Validacija zamenskim/surogat materijalima je prihvatljiva kada su materijali oskudni.

9.77. Treba izvršiti provere da bi se obezbedilo da svi elektronski čitači kodova, brojači etiketa ili slični uređaji ispravno rade. Etikete treba da budu kompatibilne sa uslovima transporta i skladištenja (npr. ultraniske temperature).

9.78. Pre operacija obeležavanja proizvoda, radni prostor i sva korišćena oprema treba da budu čisti i bez zaostalih proizvoda, materijala ili dokumenata koji nisu potrebni za trenutnu operaciju. Treba preduzeti mere predostrožnosti da se izbegne mešanje/zamena proizvoda i da se proizvod zaštiti od rizika od kontaminacije.

Dodatni zahtevi za ATMPs namenjene za klinička ispitivanja

9.79. Pakovanje i obeležavanje ispitivanih ATMPs će verovatno biti složenije i podložnije greškama koje je i teže otkriti nego kod lekova za koje je izdata dozvola za lek, posebno kada se koriste "maskirani" proizvodi sličnog izgleda. Zbog toga treba preduzeti posebne mere predostrožnosti.

9.80. Tokom pakovanja ispitivanih ATMPs, možda će biti neophodno rukovanje različitim proizvodima na istoj liniji za pakovanje u isto vreme. Rizik od mešanja/zamene proizvoda mora biti sveden na minimum korišćenjem odgovarajućih procedura i/ili specijalizovane opreme prema potrebi i relevantnom obukom osoblja.

9.81. Obeležavanje ispitivanih ATMPs treba da bude u skladu sa zahtevima Uredbe (EU) br. 536/2014. U slučaju potrebe da se promeni datum isteka roka, na ispitivani ATMPs treba staviti dodatnu etiketu. Ova dodatna etiketa treba da navede novi datum isteka roka i ponovi broj serije. Može biti postavljena preko starog datuma isteka roka, ali iz razloga kontrole kvaliteta, ne preko broja originalne serije.

9.82. Operaciju ponovnog pakovanja i obeležavanja treba da obavlja odgovarajuće obučeno osoblje u skladu s specifičnim standardnim operativnim procedurama i treba da ih proveri drugo lice.

9.83. Kada su proizvodi "maskirani", sistem prikrivanja identiteta treba da bude opisan u Dosijeu sa specifikacijama proizvoda (videti tačku 6.2). Kada je proizvođaču delegirana odgovornost za generisanje šifre randomizacije, proizvođač treba da omogući da informacije za otkrivanje identiteta leka budu dostupne odgovarajućem odgovornom osoblju na mestu kliničkog ispitivanja pre nego što se isporuče ispitivani lekovi. Posebne mere predostrožnosti treba preduzeti da bi se izbeglo nenamerno otkrivanje identiteta leka usled promena u izgledu između različitih serija materijala za pakovanje.

9.8. Gotovi proizvodi

9.84. Generalno, gotovi proizvodi treba da se do puštanja u promet drže u karantinu u uslovima koje je odredio proizvođač u skladu sa uslovima iz dozvole za lek ili za kliničko ispitivanje. Međutim, poznato je da, zbog kratkog roka trajanja, fizički ili administrativni karantin ATMPs možda nije uvek moguć. Puštanje proizvoda u promet pre završetka svih testova kontrole kvaliteta navedeno je u tački 11.3.2.

9.85. Napunjene kontejnere s parenteralnim proizvodima treba pojedinačno pregledati na prisustvo kontaminanata ili druge nedostatke. Kad se pregled vrši vizuelno, treba ga obaviti u odgovarajućim uslovima osvetljenja i okruženja.

9.86. Svaki otkriveni defekt treba evidentirati i istražiti. Zahtevi navedeni u tački 14.1 takođe su primenljivi u slučaju defekata otkrivenih u ovoj fazi.

9.87. Gotove proizvode treba čuvati u adekvatnim uslovima kako bi se očuvao kvalitet proizvoda i sprečilo mešanje/zamena. Posebnu pažnju treba posvetiti sprovođenju odgovarajućih mera za sprečavanje mešanje/zamene autolognih proizvoda i drugih namenskih proizvoda (tj. proizvoda namenjenih određenim pacijentima).

9.9. Odbijeni, prerađeni i vraćeni materijali

9.88. Odbijeni materijali i proizvodi treba da budu vidljivo obeleženi kao takvi i da se čuvaju odvojeno u za to predviđenom prostoru za koji je ograničen pristup. Oni treba ili da se vrate dobavljaču, odnosno proizvođaču ili, kad je to primenljivo, prerade ili unište. Svaka preduzeta aktivnost treba da bude odobrena i zabeležena od strane za to odgovorne osobe.

9.89. Vraćanje u proces proizvodnje već odbijenog proizvoda vrši se samo u izuzetnim slučajevima. Za ATMPs za koje je izdata dozvola za lek, ponovna obrada je dozvoljena samo ako je ova mogućnost predviđena u dozvoli za lek. U slučaju ispitivanih ATMPs, nadležni organi treba da budu obavešteni kada, izuzetno, dođe do ponovne obrade.

9.90. Osim toga, upotreba prerađenih materijala je moguća samo ako to ne utiče na kvalitet finalnog proizvoda i ako su ispunjene specifikacije. Lice odgovorno za kontrolu kvaliteta treba da proceni potrebu za dodatnim testiranjem bilo kog gotovog proizvoda koji je ponovo obrađen ili u koji je uključen ponovo obrađen proizvod. Treba voditi evidenciju o ponovnoj obradi. Pre nego što se proizvod pusti u promet, potrebna je sertifikovanje od strane QP.

9.91. Vraćeni proizvodi, koji su bili van kontrole proizvođača, treba da budu obeleženi kao takvi i odvojeni tako da ne budu dostupni za dalju kliničku upotrebu, osim ako je njihov kvalitet bez sumnje zadovoljavajući nakon što ih kritički proceni lice odgovorno za kontrolu kvaliteta.

10. Kvalifikacija i validacija

10.1. Kvalifikacija prostorija i opreme

10.1.1. Opšti principi

10.10. Prostorije i oprema koji se koriste u proizvodnji ATMPs treba da budu kvalifikovani. Kvalifikacijom prostorija i opreme utvrđuje se da su prostorije i oprema adekvatni za predviđene rad.

10.11. Odluke o obimu i opsegu kvalifikacije treba da se zasnivaju na dokumentovanoj proceni rizika. Prilikom definisanja strategije kvalifikacije prostorija i opreme treba uzeti u obzir sledeće:

10.12. (a) Čisti prostori treba da budu kvalifikovani u skladu sa standardom ISO 14644-1 i rekvalifikovani u odgovarajućim intervalima u skladu sa ISO 14644-2. Konkretno, očekivano je da se periodično testiranje za potrebe klasifikacije (u skladu sa ISO 14664-1) vrši jednom godišnje, ali se učestalost može produžiti na osnovu procene rizika, obima sistema monitoringa i podataka koji su dosledno u skladu s granicama prihvatljivosti ili nivoima definisanim u planu monitoringa.

10.13. (b) Ako se koriste kompjuterizovani sistemi, njihova validacija treba da bude srazmerna njihovom uticaju na kvalitet proizvoda.17 Za kompjuterizovane sisteme koji podržavaju kritične procese, potrebno je obezbediti kontinuitet u slučaju kvara sistema (npr. postojanje ručnog ili alternativnog sistema).

10.14. (c) Za ispitivane ATMPs, očekuje se verifikovanje najmanje adekvatnosti sistema za kvalitet vazduha (u skladu sa ISO 14644-1 i ISO 14664-2) i adekvatnosti prostorija u cilju obezbeđenja odgovarajuće kontrole rizika od kontaminacije mikroorganizmima i neživim česticama. Svaki drugi aspekt prostorija koji je kritičan s obzirom na specifične rizike predviđenog proizvodnog procesa treba da bude kvalifikovan (npr. mere zadržavanja kada se koriste virusni vektori). Kritična oprema takođe treba da bude kvalifikovana.

10.15. Pre početka proizvodnje novog tipa ATMPs u prostorijama koje su već kvalifikovane, proizvođač treba da proceni da li postoji potreba za rekvalifikacijom imajući u vidu specifične rizike i karakteristike novog proizvodnog procesa/novog proizvoda. Na primer, ako su prostorije kvalifikovane za otvoreni proizvodni proces, a uvodi se zatvoreni sistem, može se pretpostaviti da (postojeća) kvalifikacija prostora pokriva scenario najgoreg slučaja i stoga nije potrebna rekvalifikacija. Nasuprot tome, kada su prostorije kvalifikovane za jednostavan proizvodni proces i kada se uvodi složeniji proces koji, na primer, može zahtevati dodatni nivo zaštite, potrebna je rekvalifikacija. Isto tako, ako postoji značajna promena u rasporedu prostorija, potrebno je proceniti da li je potrebna rekvalifikacija.

10.16. Postrojenja i opremu treba ponovo procenjivati u odgovarajućim intervalima kako bi se potvrdilo da su i dalje pogodni za predviđene operacije.

10.1.2. Koraci procesa kvalifikacije

Postavljanje specifikacija zahteva korisnika (URS):

10.17. Proizvođač, ili - prema potrebi - sponzor ili nosilac dozvole za lek treba da definiše specifikacije za prostorije i opremu. Specifikacije korisničkih zahteva treba da obezbede da su kritične karakteristike kvaliteta proizvoda i identifikovani rizici povezani s proizvodnim procesima na adekvatan način uzeti u obzir (npr. mere za izbegavanje unakrsne kontaminacije u višenamenskom pogonu). Podobnost materijala za delove opreme koji dolaze u kontakt s proizvodom takođe treba da se razmotri kao deo specifikacija zahteva korisnika.

Kvalifikacija dizajna (DQ):

10.18. Treba dokazati i dokumentovati usaglašenost specifikacija korisničkih zahteva sa GMP.

Potvrđivanje usaglašenosti sa specifikacijama zahteva korisnika:

10.19. Proizvođač ili - prema potrebi - sponzor ili nosilac dozvole za lek treba da proveri da li su prostorije/oprema u skladu sa specifikacijama korisnika i u skladu sa zahtevima GMP. To obično uključuje sledeće korake:

10.20. (a) instalacionu kvalifikaciju (IQ: treba verifikovati najmanje sledeće:

(i) da su komponente, oprema, cevovodi i druge instalacije instalirani u skladu s specifikacijama korisnika,

(ii) da su obezbeđena (po potrebi) uputstva za rad i održavanje, i

(iii) da su instrumenti kalibrisani na odgovarajući način i - gde je primenljivo - da su povezani alarmi ispravni.

10.21. (b) Operaciona kvalifikacija (OQ): Treba testirati podesnost prostorija i opreme da rade onako kako su projektovani (uključujući i uslove "najgoreg slučaja").

10.22. (c) Kvalifikacija performansi (PQ): Treba testirati podesnost prostorija i opreme da rade dosledno u skladu sa zahtevima predviđenog proizvodnog procesa (uzimajući u obzir najgore uslove). Prihvatljiv je test sa zamenskim/surogatnim materijalima ili simuliranim proizvodom.

10.23. Sva uočena odstupanja treba rešiti pre prelaska na sledeći korak kvalifikacije. Međutim, prihvata se da u nekim slučajevima može biti prikladno da se istovremeno obavljaju IQ, OQ i PQ. Takođe, može biti prihvatljivo da se validacija procesa izvrši istovremeno s PQ.

10.24. U slučaju kada transport i instaliranje ne utiču negativno na funkcionalnost opreme, pregled dokumentacije i neki testovi mogu da se izvrše kod dobavljača (npr. kroz fabričko testiranje prihvatljivosti - FAT), bez potrebe za ponavljanjem relevantnih elemenata IQ/OQ na lokaciji proizvođača lekova.

10.25. Isto tako, kada se validira nekoliko identičnih komada opreme, prihvatljivo je da proizvođač uspostavi odgovarajuću strategiju testiranja na osnovu procene rizika.

______
17 Principi relevantni za validaciju računarske opreme navedeni su u Aneksu 11, I dela Smernica dobre proizvođačke prakse objavljenih u 4. tomu Eudralexa.

Dokumentacija:

10.26. Treba napisati izveštaj u kome su rezimirani rezultati i doneti zaključci. Kada kvalifikacionu dokumentaciju obezbeđuje treće lice (npr. dobavljač, instalateri), proizvođač ATMPs ili - po potrebi - sponzor ili nosilac dozvole za lek treba da proceni da li je obezbeđena dokumentacija dovoljna ili treba obaviti dodatne testove na lokaciji kako bi se potvrdi podesnost opreme (npr. kada postoje nedostaci u informacijama u vezi s planiranim proizvodnim procesom, ako se oprema koristi drugačije od onoga kako je predvideo proizvođač opreme, itd.).

10.27. U slučaju kada kvalifikaciju prostorija/opreme vrši treće lice kao povereni posao, takođe se primenjuju principi izloženi u Odeljku 13.

10.2. Validacija čišćenja

10.28. Potrebno je validirati procedure čišćenja alata za višekratnu upotrebu i delova opreme koji dolaze u kontakt sa proizvodom.

10.29. Validacija čišćenja je dokumentovani dokaz da data procedura čišćenja efikasno i uvek iznova uklanja kontaminante, ostatke od prethodnog proizvoda i sredstva za čišćenje ispod unapred definisanog praga. Može postojati više od jednog načina da se obavi validacija čišćenja. Cilj je dokazati da proces čišćenja dosledno ispunjava unapred definisane kriterijume prihvatljivosti. Treba propisno proceniti rizik od mikrobiološke i endotoksinske kontaminacije.

10.30. Prilikom osmišljavanja strategije validacije čišćenja važe sledeća razmatranja:

- Treba identifikovati faktore koji utiču na efikasnost procesa čišćenja (npr. operateri, vremena ispiranja, oprema za čišćenje i količine upotrebljenih sredstava za čišćenje). Ako su identifikovani promenljivi faktori, treba koristiti situacije najgoreg slučaja kao osnovu za studije validacije čišćenja.

- Potrebno je uzeti u obzir uticaj vremena između završetka proizvodnog procesa i čišćenja, kao i između čišćenja i upotrebe, kako bi se za proces čišćenja definisalo vreme stajanja prljave i vreme čuvanja čiste opreme (hold times).

- Kada je to opravdano zbog nedovoljne količine polaznih supstanci, mogu se koristiti sredstva za simulaciju.

10.31. Procedure čišćenja za blisko povezane ATMPs ne moraju se pojedinačno validirati. Prihvatljiva je jedna studija validacije koja razmatra scenario najgoreg slučaja.

10.32. Validacija čišćenja treba da bude opisana u dokumentu koji treba da obuhvati:

(i) Detaljan postupak čišćenja za svaki komad opreme: Pristupi grupisanja18 prihvatljivi su ako su na odgovarajući način opravdani (npr. čišćenje procesnih sudova istog dizajna ali različitog kapaciteta). Kada su slični tipovi opreme grupisani zajedno, za validaciju čišćenja je potrebno obrazloženje za izbor specifične opreme. Izbor opreme treba da bude reprezentativan za scenario najgoreg slučaja (na primer, sud većeg kapaciteta).

(ii) Procedure uzorkovanja: Uzimanje uzoraka može biti obavljeno brisom, i/ili ispiranjem, ili na drugi način, u zavisnosti od proizvodne opreme. Materijali i metoda uzorkovanja ne treba da utiču na rezultat. Za briseve, uzorkovanje treba da bude sa mesta identifikovanih kao "najgori slučaj". Treba da se dokaže da je moguće da se svim korišćenim metodama uzorkovanja izdvoji količina ostatka svih materijala koji su u kontaktu s proizvodom a koji su uzorkovani na opremi.

______
18 Dizajn pretpostavlja da je validacija bilo kog srednjeg nivoa predstavljena validacijom ekstrema.

(iii) Validirane analitičke metode koje treba koristiti.

(iv) Kriterijume prihvatljivosti, uključujući naučno obrazloženje za postavljanje specifičnih limita.

10.33. Proceduru čišćenja treba izvršiti odgovarajući broj puta na osnovu procene rizika i ispuniti kriterijume prihvatljivosti kako bi se dokazalo da je metoda čišćenja validirana (obično najmanje tri uzastopne serije). Validacija čišćenja može biti redukovana ili nije potrebna ako se u proizvodnom procesu koriste samo materijali za jednokratnu upotrebu.

10.34. Vizuelna provera čistoće važan je deo kriterijuma prihvatljivosti za validaciju čišćenja. Međutim, generalno nije prihvatljivo da se koristi samo taj kriterijum. Ponavljanje čišćenja i ponovno testiranje dok se ne dobiju prihvatljivi rezultati za rezidue takođe se ne smatra prihvatljivim pristupom.

Pristup za ispitivane ATMPs

10.35. Verifikacija čišćenja je prihvatljiva za ispitivane ATMPs. U takvim slučajevima, treba da postoji dovoljno podataka iz verifikacije koji potkrepljuju zaključak da je oprema čista i dostupna za dalju upotrebu.

10.3. Validacija procesa

10.36. Validacija procesa je dokumentovani dokaz da proizvodni proces može dosledno da daje rezultat unutar specifičnih parametara. Iako se prihvata da je određeni stepen varijabilnosti gotovog proizvoda uzrokovan karakteristikama polaznih supstanci svojstvenih ATMPs, cilj validacije procesa za ATMPs je da dokaže da su karakteristike gotovog proizvoda unutar datog opsega (u skladu sa uslovima dozvole za lek).

10.37. Strategija za proces validacije treba da bude postavljena u dokumentu ("protokol validacije"). Protokol treba da definiše (i, po potrebi, obrazloži) kritične parametre procesa, kritične karakteristike kvaliteta i povezane kriterijume prihvatljivosti, zasnovane na podacima iz razvoja ili dokumentovanom znanju o procesu. Uspostavljeni pristup treba da bude opravdan. Prema potrebi, protokol treba da identifikuje druge (nekritične) karakteristike i parametre koje treba ispitati ili pratiti tokom aktivnosti validacije, kao i razloge za njihovo uključivanje.

10.38. U protokolu treba navesti i sledeće:

(i) Spisak opreme/postrojenja koji će se koristiti (uključujući opremu za merenje/monitoring/evidentiranje) uključujući i njihov status kalibracije.

(ii) Spisak analitičkih metoda i način na koji će se validirati, prema potrebi.

(iii) Predložene procesne kontrole sa kriterijumima prihvatljivosti i razlogom(zima) za izbor svake od procesnih kontrola.

(iv) U slučaju kada je postavljen takav zahtev, potrebno je izvršiti dodatna ispitivanja s kriterijumima prihvatljivosti.

(v) Plan uzorkovanja i njegovo obrazloženje.

(vi) Metode evidentiranja i analize rezultata.

(vii) Postupak puštanja serije u promet i sertifikovanja serija (ako je primenljivo).

(viii) Specifikacije za gotov proizvod (kao što je predviđeno u dozvoli za lek).

10.39. Opšte je prihvaćeno da se validacija procesa vrši na najmanje tri uzastopne serije proizvedene u rutinskim uslovima. Alternativni broj serija može biti opravdan uzimajući u obzir da li se koriste standardne metode proizvodnje, da li se slični proizvodi ili procesi već koriste na lokaciji, varijabilnost polazne supstance (autologna/alogena), kliničke indikacije (retka bolest: biće proizvedeno samo nekoliko serija).

10.40. Ograničena dostupnost ćelija/tkiva koja je tipična za većinu ATMPs zahteva razvoj pragmatičnih pristupa. Pristup validaciji procesa treba da uzme u obzir raspoložive količine tkiva/ćelija i da se usredsredi na sticanje maksimalnog iskustva tokom procesa proizvodnje svake serije. Redukovana validacija procesa treba, gde je to moguće, da se nadoknadi dodatnim procesnim kontrolama kako bi se demonstrirala doslednost proizvodnje:

Validacija sa zamenskim/surogat materijalima

10.41. Upotreba zamenske supstance može biti prihvatljiva kada postoji nedostatak polazne supstance (npr. autologni ATMPs, alogeni u scenariju podudarnog donora, alogeni gde nema ekspanzije ćelija u MSV). Reprezentativnost zamenske polazne supstance treba da se proceni, uključujući, na primer, starost donora, upotrebu materijala od zdravih donora, anatomski izvor (npr. femur u odnosu na greben ilijačne kosti) ili druge različite karakteristike (npr. korišćenje reprezentativnih tipova ćelija ili korišćenje ćelije s većim brojem pasaža od onog koji je predviđen u specifikacijama proizvoda).

10.42. Kada je moguće, treba razmotriti dopunu upotrebe zamenskih supstanci uzorcima iz stvarnih polaznih supstanci za ključne aspekte proizvodnog procesa. Na primer, u slučaju ATMPs zasnovanog na modifikaciji autolognih ćelija za lečenje genetskog poremećaja, validacija procesa korišćenjem autolognih ćelija (na koje utiče stanje) može biti ograničena na one delove procesa koji se fokusiraju na samu genetsku modifikaciju. Drugi aspekti mogu se potvrditi korišćenjem reprezentativnog tipa surogat ćelije.

Pristupi tekuće validacije

10.43. Zbog ograničene dostupnosti polaznih supstanci i/ili tamo gde postoji jak odnos koristi u odnosu na rizik za pacijenta, tekuća validacija može biti prihvatljiva. Odluku o sprovođenju tekuće validacije treba opravdati i definisati protokol. Redovni pregledi podataka iz proizvodnje serija treba naknadno da se koriste kako bi se potvrdilo da je proizvodni proces u stanju da obezbedi da se poštuju specifikacije iz dozvole za lek.

10.44. U slučaju kada je usvojen pristup tekuće validacije, potrebno je da postoji dovoljno podataka koji potkrepljuju zaključak da serija ispunjava definisane kriterijume. Rezultati i zaključak treba da budu formalno dokumentovani i dostupni QP pre sertifikovanja serije.

Strategija validacije za blisko povezane proizvode

10.45. U slučaju kada se ista proizvodna platforma koristi za brojne blisko povezane proizvode (npr. genetski modifikovane ćelije kod kojih se virusni vektori proizvode u skladu s istim proizvodnim procesom), obim aktivnosti validacije za svaki novi proizvod treba da se zasniva na opravdanoj i dokumentovanoj proceni rizika procesa. Za svaki značajan korak u procesu treba uzeti u obzir celokupan obim znanja o procesu, uključujući postojeći relevantni rad na validaciji procesa. Stoga, ukoliko ostali koraci proizvodnje ostaju isti, moguće je ograničiti validaciju samo na korake koji su novi u procesu.

Ispitivani ATMPs

10.46. Ne očekuje se da proces proizvodnje ispitivanih ATMPs bude validiran, ali je potrebno primeniti odgovarajuće mere monitoringa i kontrole kako bi se obezbedila usklađenost sa zahtevima odobrenja za kliničko ispitivanje. Osim toga, očekuje se da su aseptični procesi (i, gde je primenljivo, procesi sterilizacije) validirani.

10.47. Podaci za validaciju/evaluaciju procesa treba da se prikupljaju tokom celokupnog razvoja. Napominje se da je za kliničko ispitivanje koje se koristi da potkrepi zahtev za dozvolu za lek, važno dokazati da je obezbeđen dosledan proces proizvodnje ispitivanog ATMPs.

10.4. Validacija analitičkih metoda

10.48. Validacija analitičkih metoda ima za cilj da obezbedi podobnost analitičkih metoda za predviđenu svrhu. Analitičke metode koje su ili opisane u Evropskoj farmakopeji, farmakopeji države članice, ili su povezane s monografijom specifičnom za proizvod, a sprovode se prema monografiji, obično se smatraju validiranim. U takvim slučajevima treba potvrditi prikladnost validiranog testa za predviđenu svrhu.

10.49. Sve analitičke metode treba da budu validirane u fazi podnošenja zahteva za dozvolu za lek.

Ispitivani ATMPs

10.50. Tokom kliničkog razvoja može se primeniti postepen pristup:

- Prva klinička ispitivanja na ljudima i istraživačka klinička ispitivanja: treba da budu validirani test sterilnost i mikrobiološki testovi. Osim toga, treba validirati i druge testove koji imaju za cilj da osiguraju bezbednost pacijenata (npr. kada se koriste retrovirusni vektori treba validirati analitičke metode za testiranje retrovirusa odgovornog za replikaciju).

- Tokom kliničkog razvoja, potrebno je utvrditi prikladnost analitičkih metoda za merenje kritičnih karakteristika kvaliteta (npr. inaktivacija/uklanjanje virusa i/ili drugih nečistoća biološkog porekla), ali nije potrebna potpuna validacija. Očekuje se da testovi za ispitivanje jačine/potence budu validirani pre ključnih kliničkih ispitivanja.

- Ključna (pivotal) klinička ispitivanja: Očekuje se validacija analitičkih metoda za puštanje serije leka u promet i testovi stabilnosti.

10.5. Validacija uslova transporta

10.51. Uslovi transporta mogu imati presudan uticaj na kvalitet ATMPs. Uslove transporta treba definisati u pisanoj formi.

10.52. Potrebno je dokazati adekvatnost definisanih uslova transporta (npr. temperatura, vrsta kontejnera, itd.).

10.53. Usklađenost sa definisanim uslovima transporta je van odgovornosti proizvođača (osim ako takva odgovornost nije preuzeta ugovorom). Takva usklađenost je van okvira GMP.

11. Kvalifikovano lice i puštanje serije u promet

11.1. Opšti principi

11.10. Svako mesto proizvodnje ATMPs u EEA treba imati najmanje jedno kvalifikovano lice ("QP").19 Ne isključuje se mogućnost da dva ili više mesta proizvodnje mogu imati isto QP, pod uslovom da se ne narušava sposobnost istog QP za kontinuirano pružanje usluga na svakom od tih mesta.

11.11. Ne dovodeći u pitanje tačku 11.5, serije ATMPs mogu isključivo biti puštene u promet, lanac snabdevanja ili za upotrebu u kliničkim ispitivanjima, nakon sertifikovanja od strane QP. Dok se serija ne sertifikuje, ona se čuva na mestu proizvodnje ili se na drugu ovlašćenu lokaciju isporučuje u statusu karantina. Treba da postoje zaštitne mere koje sprečavaju puštanje nesertifikovanih serija u promet. Ove zaštitne mere mogu biti fizičke (fizičko odvajanje i obeležavanje) ili elektronske (upotreba kompjuterizovanih sistema). Prilikom premeštanja nesertifikovanih serija sa jedne ovlašćene lokacije na drugu, zadržavaju se zaštitne mere za sprečavanje prevremenog puštanja u promet.

11.2. Kvalifikovano lice za puštanje derije leka u promet (QP)

11.12. Pored ispunjavanja zahteva u pogledu kvalifikacija, određenih članom 49 Direktive 2001/83, QP odgovorno za ATMPs treba da poseduje obuku i iskustvo relevantne za specifične karakteristike ovih proizvoda, uključujući biologiju ćelija i tkiva, biotehnološke tehnike, obradu ćelija, karakterizaciju i ispitivanje potence. QP treba da ima detaljno znanje o tipu ATMPs i koracima u proizvodnji za koje preuzima odgovornost.

11.13. Glavna odgovornost QP je da verifikuje i sertifikuje da je svaka serija proizvedena u EU, proizvedena i proverena u skladu sa:

(ii) zahtevima dozvole za lek/kliničko ispitivanje,

(iii) relevantnim propisima koji regulišu proizvodnju lekova, uključujući GMP, i

(iv) relevantnim specifikacijama proizvoda u zemlji odredišta (u slučaju izvoza).

______
19 Član 48(1) Direktive 2001/83/ES o Kodeksu Zajednice koji se odnosi na lekove za humanu upotrebu, (OJ L 311, 28.11.2001, str.67). Videti i član 61(2)(b) Uredbe (EU) br. 536/2014.

11.14. QP treba da ima pristup:

(i) neophodnim podacima iz dozvole za lek/kliničko ispitivanje kako bi procenilo da li su relevantni zahtevi ispoštovani, i

(ii) relevantnim podacima o celokupnom procesu proizvodnje ATMPs, uključujući aktivnosti koje se tiču uvoza, u koliko takve postoje.

ATMPs uvezeni na teritoriju EU

11.15. U slučaju uvoza ispitivanih ATMPs poreklom iz zemalja koje nisu članice EU, QP treba da obezbedi usklađenost kvaliteta serije sa uslovima dozvole za kliničko ispitivanje (kao i usklađenost sa uslovima iz Dosijea sa specifikacijama proizvoda), kao i usklađenost proizvodnje sa zahtevima najmanje ekvivalentnim zahtevima GMP koji se primenjuju u EU.20

11.16. U slučaju uvoza ATMPs za koje je izdata dozvola za lek, iz zemalja koje nisu članice EU, QP treba da obezbedi usklađenost kvaliteta serije sa uslovima dozvole za lek, što uključuje kompletnu kvalitativnu i kvantitativnu analizu aktivne supstance(i), kao i sve druge neophodne provere.21 Međutim, prihvaćeno je da u slučaju ATMPs nije uvek moguće odvojiti aktivnu supstancu od gotovog proizvoda. Strategija ponovnog testiranja treba da bude u skladu sa uslovima dozvole za lek.

11.17. Oslanjanje na kontrolu kvaliteta izvršenu u zemljama koje nisu članice EU može biti opravdano u slučajevima nemogućnosti dvostrukog testiranja proizvoda pre stavljanja u promet usled ograničenih količina dostupnog materijala (npr. autologni proizvodi), ili kratkog roka trajanja. U takvim slučajevima, testiranje u zemljama koje nisu članice EU treba da bude izvršeno u laboratorijama sa važećim GMP sertifikatom (u slučaju ATMPs za koje je izdata dozvola za lek) ili u uslovima GMP ekvivalentnim onima koji se primenjuju u EU (u slučaju ispitivanih ATMPs).

11.18. U slučaju kada QP želi da se osloni na ispitivanje uzoraka uzetih u zemljama zemalja koje nisu članice EU, transport i uslovi čuvanja treba da budu adekvatni kako bi se za datu seriju obezbedila reprezentativnost uzoraka uzetih u zemljama koje nisu članice EU.

11.19. U svim slučajevima uslove čuvanja i transporta treba proveriti pre sertifikovanja svake serije; ovi uslovi moraju biti u skladu sa uslovima dozvole za lek/klinička ispitivanja.

Oslanjanje na procenu GMP od strane trećih lica, npr. provere (audits)

11.20. U nekim slučajevima, QP se može osloniti na provere sprovedene od strane trećih lica koja potvrđuju opštu usklađenost sa GMP na mestu proizvodnje. U tim slučajevima treba da postoji jasno razgraničenje odgovornosti, a takođe se primenjuju opšti zahtevi iz Odeljka 13.

11.21. QP treba da ima pristup kompletnoj dokumentaciji koja olakšava pregled rezultata provere (audit) i kontinuirano pouzdanost u poverene aktivnosti.

Uključenost više od jednog QP

11.22. QP koje obavlja sertifikovanje serije gotovih proizvoda može preuzeti punu odgovornost za sve faze proizvodnje te serije, ili se ova odgovornost može podeliti sa drugim QP koji su potvrdili usklađenost specifičnih koraka u proizvodnji i kontroli kvaliteta serije.

11.23. Ako se na mestu proizvodnje obavlja samo deo procesa proizvodnje, QP na toj lokaciji mora (najmanje) da potvrdi da su operacije izvršene na na tom mestu proizvodnje obavljene u skladu sa GMP i uslovima iz potpisanog ugovora koji detaljno opisuje operacije

11.24. U slučaju kada je u procenu jedne serije uključeno više od jednog QP, podela odgovornosti, koje se tiču usklađenosti proizvedene serije (uključujući detalje odgovornosti za procenu bilo kakvih odstupanja), između QP treba da bude jasno navedena u pisanoj formi.

11.25. QP treba da ima pristup kompletnoj dokumentaciji relevantnoj za zadatak za koji je preuzelo odgovornost.

______
20 Član 62. i član 63. stav 3. Uredbe (EU) br. 536/2014.
21 Član 51(1)(b) Direktive 2001/83/ES

11.3. Puštanje serije u promet

11.3.1. Postupak puštanja serije u promet

11.26. Postupak puštanja serije u promet uključuje sledeće korake:

11.27.(a) Proveru da su proizvodnja i testiranje/kontrola kvaliteta serije izvršeni u skladu sa relevantnim zahtevima, uključujući sledeće:

(i) svi koraci u proizvodnji (uključujući kontrole i testiranja) obavljeni su u skladu sa dozvolom za lek/kliničko ispitivanje,

(ii) specifikacije za sirovine, polazne supstance (uključujući matrice ili sredstva koji su sastavni deo ATMPs) i pakovne materijale su u skladu sa uslovima dozvole za lek/kliničko ispitivanje,

(iii) u slučaju autolognih proizvoda (ili scenarija podudarnosti donora), verifikovano je poklapanje između izvorne polazne supstance i primaoca (treba proveriti informacije o poreklu ćelija/tkiva),

(iv) pomoćne supstance koje se koriste u proizvodnji gotovog proizvoda su odgovarajućeg kvaliteta i proizvedene su u odgovarajućim uslovima,

(v) za kombinovane ATMPs, korišćena medicinska sredstva su u skladu sa relevantnim opštim zahtevima za bezbednost i performance predviđenim EU regulativom za medicinska sredstva i adekvatna su za upotrebu u kombinovanom ATMPs,

(vi) u slučaju da je primenjivo, virusna i mikrobiološka bezbednost i TSE status svih materijala koji se koriste u proizvodnji serije su u skladu sa uslovima dozvole za lek/kliničko ispitivanje,

(vii) obavljene su sve potrebne kontrole i provere u toku procesa (uključujući monitoring ambijentalnih) o čemu postoji odgovarajuća evidencija,

(viii) podaci ispitivanja kontrole kvaliteta gotovog proizvoda su u skladu sa relevantnim specifikacijama,

(ix) podaci kontinuiranog praćenja stabilnosti podržavaju sertifikovanje,

(x) uticaj bilo kakvih odstupanja u toku proizvodnje ili testiranja proizvoda je procenjen i sve dodatne provere i testovi su urađeni,

(xi) sva ispitivanja u vezi sa serijom koja se sertifikuje su završena i podržavaju sertifikovanje serije,

(xii) aktivan je program interne kontrole/samoinspekcije,

(xiii) postoji odgovarajuća organizacija čuvanja i transporta i

(xiv) verifikovano je prisustvo bezbednosnih oznaka iz člana 54 Direktive 2001/83/ES, gde je to moguće.22

11.28. Kako je QP odgovorno da obezbedi obavljanje verifikacija navedenih u tački 11.27, zadaci mogu biti delegirani osoblju sa odgovarajućom obukom ili trećim licima.

11.29. U slučaju ispitivanih ATMPs, količina dostupnih relevantnih informacija zavisiće od faze razvoja (npr. medicinska sredstva korišćena u ispitivanim kombinovanim ATMPs takođe mogu biti u fazi ispitivanja, i u tom slučaju uloga QP je da obezbedi poštovanje specifikacija za kvalitet postavljenih od strane proizvođača). Za ispitivane ATMPs, procena QP treba da se zasniva na svim dostupnim podacima i informacijama relevantnim za kvalitet ispitivanog ATMPs.

11.30.(b) Sertifikovanje serije gotovih proizvoda od strane QP. QP mora da potvrdi da je svaka proizvodna serija proizvedena i proverena u skladu sa zahtevima dozvole za lek/kliničko ispitivanje i svim drugim relevantnim regulatornim zahtevima, uključujući GMP.

11.31. Sertifikovanje treba da bude evidentirano od strane QP u registru ili ekvivalentnom dokumentu obezbeđenim u tu svrhu, koji se mora redovno ažurirati. Registar ili ekvivalentni dokument mora biti na raspolaganju nadležnim organima godinu dana nakon isteka roka trajanja serije na koju se odnosi ili najmanje pet godina nakon sertifikovanja serije od strane QP, u zavisnosti od toga koji zahtev je duži.

______
22 ATMPs koji sadrže ili se sastoje od tkiva ili ćelija izuzeti su od obaveze obeležavanja bezbednosnim oznakama u skladu sa delegiranom Uredbom Komisije (EU) 2016/161 kojom se dopunjuje Direktiva 2001/83/ES Evropskog parlamenta i Saveta utvrđivanjem detaljnih pravila za bezbednosne oznake na pakovanju lekova za humanu upotrebu, (OJ L32, 9.2.2016, str. 1).

11.32. Za ispitivane ATMPs, sertifikat se mora čuvati najmanje pet godina nakon završetka ili formalnog prekida poslednjeg kliničkog ispitivanja u kojem je serija korišćena.

11.33. (c) Dodeljivanje statusa odobravanja za puštanja u promet seriji. Ovo je korak za efikasno puštanje serije u promet, izvoz ili (u slučaju ispitivanog ATMPs) upotrebu u kliničkoj studiji.

11.34. Obaveštenje od strane QP da je sertifikovanje obavljeno, koje se upućuje mestu puštanja u promet, treba da bude formalno i nedvosmisleno.

Dodatna razmatranja za ispitivane ATMPs

11.35. Ispitivani ATMPs treba da ostanu pod kontrolom sponzora sve dok se ne završi procedura u dva koraka: sertifikovanje od strane QP i odobravanje za upotrebu u kliničkom ispitivanju od strane sponzora. Proces odobravanja proizvoda za upotrebu na mestu kliničkog ispitivanja treba da bude dogovoren između sponzora i proizvođača leka uzimajući u obzir rok trajanja proizvoda. Oba koraka treba da budu dokumentovana na odgovarajući način.

11.36. Transferi ispitivanih ATMPs sa jednog mesta ispitivanja na drugo treba obavljati samo u izuzetnim slučajevima. Kada do njih dođe, QP u dogovoru sa sponzorom treba da utvrdi specifične uslove pod kojima transferi treba da se odvijaju.

11.3.2. Puštanje serije u promet pre dobijanja rezultata testova kontrole kvaliteta

11.37. Zbog kratkog roka trajanja, neki ATMPs možda moraju da budu pušteni u promet pre završetka svih testova kontrole kvaliteta. U ovom slučaju, moguće je organizovati proceduru za sertifikovanje serije i puštanje u promet u različitim fazama, na primer:

11.38. Procena Dokumentacije o proizvodnji serije od strane imenovanog(ih) lica, rezultata monitoringa ambijentalnih uslova (u slučaju da su dostupni) i analitičkih rezultata dostupnih za pregled u toku pripreme za inicijalno sertifikovanje od strane QP, omogućava odobrenje za primenu.

11.39. Procena završnih analitičkih testova i drugih podataka dostupnih za konačno sertifikovanje od strane QP.

11.40. Delegiranje zadataka imenovanim licima i opis procedure sertifikovanja i puštanja serije treba da budu navedeni u pisanoj formi.

11.41. Potrebno je da postoji procedura za opis mera koje treba preduzeti (uključujući povezanost sa kliničkim osobljem) u slučaju da se nakon puštanja proizvoda u promet dobiju rezultati izvan specifikacija.

11.42. U slučaju ATMPs prihvaćeno je da se proizvodi izvan specifikacija ne mogu uvek pripisati greškama u proizvodnom procesu (npr. idiopatski faktori pacijenta). Sve slučajeve proizvoda izvan specifikacija treba istražiti i u slučaju identifikovanja propusta u proizvodnom procesu, dokumentovati relevantne korektivne i/ili preventivne mere kako bi se sprečilo njegovo ponavljanje. U slučaju ponovnih odstupanja treba proceniti potrebu za izmenama proizvodnog procesa.

11.3.3. Proces puštanja serije u promet u slučajevima "decentralizovane proizvodnje"

11.43. Proizvodni proces je ključan za kvalitet, kao i za bezbednost i efikasnost ATMPs i stoga je posebno važno obezbediti usklađenost proizvodnog procesa i primenjivanih metoda kontrole sa dozvolom za lek/kliničko ispitivanje i GMP. Proces sertifikovanja i puštanja serije u promet, kao i uloga QP je suštinski korak u tom pogledu.

11.44. Mogu postojati slučajevi u kojima se proizvodnja ATMPs mora odvijati na mestima u blizini pacijenta (npr. ATMPs sa kratkim rokom trajanja, klinička prednost upotrebe svežih ćelija u odnosu na zamrzavanje polaznih supstanci/gotovog proizvoda itd.). U takvim slučajevima, proizvodnja ATMPs se možda mora obavljati na više mesta kako bi dospela do pacijenata širom EU ("decentralizovana proizvodnja"). Ovaj scenario se može desiti kako u kontekstu ATMPs za koje je izdata dozvola za lek, tako i u kontekstu ispitivanih ATMPs.

11.45. Proces sertifikovanja i puštanja serije u promet postaje posebno značajan u slučaju ATMPs proizvedenih u okviru decentralizovanog sistema, s obzirom da proizvodnja na više mesta povećava rizik za varijabilnost proizvoda. Naročito se kroz proces sertifikovanja i puštanja u promet mora obezbediti da je svaka serija puštena u promet na bilo kojoj od lokacija proizvedena i proverena u skladu sa zahtevima dozvole za lek/kliničko ispitivanje i drugim relevantnim regulatornim zahtevima, uključujući usaglašenost sa GMP. U tom smislu, treba uzeti u obzir sledeće aspekte:

11.46. (a) Treba identifikovati "centralno mesto proizvodnje", koja treba da je na teritoriji EU. Centralno mesto proizvodnje je odgovorno za nadzor nad decentralizovanim lokacijama. U tu svrhu, centralno mesto proizvodnje preuzima najmanje sledeće zadatke:

(i) obezbeđuje da su osobe uključene u proces sertifikovanja i puštanja serije u promet adekvatno kvalifikovane i obučene za svoje zadatke, i

(ii) obavlja provere (audits) u cilju potvrđivanja da je ispoštovan proces sertifikovanja i puštanja serije u promet (prema opisu u SOP).

11.47. Nosilac dozvole za lek/sponzor može da bude centralno mesto proizvodnje u slučajevima kada nosilac dozvole za lek/sponzor ima i ulogu proizvođača.

11.48. (b) Treba da postoji pisani ugovor/tehnički sporazum između centralnog mesta proizvodnje i decentralizovanih lokacija koji utvrđuje odgovornosti svake strane, uključujući odgovornost QP.

11.49. (c) Koraci procesa sertifikovanja i puštanja serije u promet treba da budu navedeni u pisanoj formi (SOP). Odgovornosti svake od uključenih lokacija/mesta proizvodnje treba da budu jasno objašnjene. Ne treba da postoje nedostaci ili neobjašnjena preklapanja u odgovornostima uključenog osoblja. Proces takođe treba da bude objašnjen na prikladan način u kontekstu zahteva za dozvolu za le/kliničko ispitivanje.

11.50. (d) QP imenovan u zemlji EU treba da ima krajnju odgovornost za sertifikovanje serije. Međutim, treba omogućiti da se QP centralnog mesta proizvodnje oslanja na podatke/informacije koje mu dostavlja kvalifikovano i obučeno osoblje decentralizovanih lokacija.

11.51. (e) Ukoliko dođe do odstupanja na decentralizovanim mestima proizvodnje, ona treba da budu odobrena u pisanoj formi od strane odgovornog lica (nakon procene uticaja istih na kvalitet, bezbednost i efikasnost), uz odgovarajuće učešće QP. Odstupanja treba istražiti sa ciljem da se identifikuje osnovni uzrok i da se korektivne i preventivne mere sprovedu na odgovarajući način. Svaki slučaj defekta kvaliteta, odstupanja ili neusaglašenosti treba odmah prijaviti centralnom mestu proizvodnje.

11.4. Postupanje u slučaju neočekivanih odstupanja

11.52. Sve dok gotov proizvod odgovara specifikacijama, QP može potvrditi usklađenost/sertifikovati seriju u kojoj je došlo do neočekivanog odstupanja u vezi sa proizvodnim procesom i/ili analitičkim metodama kontrole pod uslovom da:

(i) postoji detaljna procena uticaja odstupanja, koja podržava zaključak da odstupanje nema negativan uticaj na kvalitet, bezbednost ili efikasnost proizvoda, i

(ii) procenjena je potreba za uključivanjem date serije/datih serija u program kontinuiranog praćenja stabilnosti, u slučaju da je to potrebno.

11.5. Primena proizvoda van specifikacije

11.53. U izuzetnim slučajevima primena ćelija/tkiva sadržanih u ATMPs (baziranom na ćelijama/tkivu) koji je izvan specifikacije, može biti neophodna za pacijenta. U slučaju kada je primena tog proizvoda neophodna da bi se izbegla neposredna značajna opasnost za pacijenta, uzimajući u obzir alternativne opcije za pacijenta i posledice neprimanja ćelija/tkiva sadržanih u proizvodu, opravdano je dostavljanje proizvoda ordinirajućem lekaru.

11.54. Po primanju zahteva ordinirajućeg lekara, proizvođač treba lekaru da dostavi svoju evaluaciju rizika i da ga obavesti da dostavlja proizvod van specifikacije na njegov/njen zahtev. Proizvođač treba da evidentira potvrdu nadležnog lekara da prihvata proizvod van specifikacije. U slučaju kliničkog ispitivanja, proizvođač treba odmah da obavesti sponzora o ovakvim događajima, a sponzor treba da obavesti relevantan nadležni organ. U slučaju lekova koji su u prometu, treba obavestiti nosioca dozvole za lek i nadzorne organe na mestu puštanja serije u promet.

12. Kontrola kvaliteta

12.1. Opšti principi

12.10. Kontrola kvaliteta ("QC") ima za cilj da obezbedi obavljanje neophodnih i relevantnih ispitivanja, kao i da se materijali ne odobravaju za upotrebu, niti proizvodi puštaju u promet ili lanac snabdevanja, sve dok se njihov kvalitet ne oceni kao zadovoljavajući. Kontrola kvaliteta nije ograničena samo na laboratorijske ispitivanja, već mora biti uključena u sve odluke koje mogu uticati na kvalitet proizvoda.

12.11. Lice odgovorno za kontrolu kvaliteta treba da obezbedi da su prostorije i oprema u kojima se sprovode aktivnosti kontrole kvaliteta odgovarajuće i održavane pod odgovarajućim uslovima, kao i da je osoblje koje radi pod njegovom/njenom odgovornošću adekvatno obučeno. Kontrole u toku procesa proizvodnje mogu se sprovoditi unutar proizvodnog prostora pod uslovom da ne nose nikakav rizik za proizvod.

12.12. Lice odgovorno za kontrolu kvaliteta nadzire sve postupke kontrole kvaliteta. Naročito preuzima odgovornost za sledeće zadatke:

(i) Odobravanje specifikacija, uputstava za uzorkovanje, analitičkih metoda i drugih procedura kontrole kvaliteta.

(ii) Odobravanje uslova za poveravanje aktivnosti testiranja po ugovoru.

(iii) Kontrolu sirovina, polaznih materijala, medicinskih sredstava koji se koriste u kombinovanim ATMPs, materijala za pakovanje, međuproizvoda, bulk i gotovih proizvoda (uključujući njihovo odobravanje ili odbijanje). U slučaju autolognih proizvoda, ili alogenih proizvoda u scenarijima podudarnosti donora, treba verifikovati poklapanje između izvornog polaznog materijala i primaoca (treba proveriti informacije o poreklu ćelija/tkiva).

U izuzetnim slučajevima odobravanja materijala sa isteklim rokom upotrebe za upotrebu u procesu proizvodnje, lice odgovorno za kontrolu kvaliteta treba da obezbedi kvalitet tih materijala odgovarajućim ponovnim testiranjem.

(iv) Nadzor nad kontrolom referentnih i/ili rezervnih uzoraka materijala i proizvoda, ako je prikladno.

(v) Sprovođenje svih neophodnih testiranja i evaluacije zapisa koji se na njih odnose.

(vi) Obezbeđivanje praćenja stabilnosti proizvoda.

(vii) Učešće u istragama vezanim za kvalitet proizvoda.

12.13. Potrebno je voditi odgovarajuću evidenciju o navedenim aktivnostima. Treba uspostaviti pisane procedure u vezi sa aktivnostima navedenim od (iii) do (vi).

12.14. Osoblje Kontrole kvaliteta treba da ima pristup proizvodnim prostorima radi uzorkovanja i istrage ako je potrebna. Sva dokumenta potrebna za procenu kontrole kvaliteta (npr. opis procedura ili evidencije iz procesa proizvodnje i testiranja) takođe treba da budu dostupna.

12.2. Uzorkovanje

12.2.1. Opšti principi

12.15. Uzorci treba da budu reprezentativni za seriju materijala ili proizvoda iz koje se uzimaju. Bulk kontejneri iz kojih su uzorci uzeti treba da budu identifikovani. U slučaju uzoraka sterilnog materijala ili uzoraka koji se uzimaju tokom procesa proizvodnje, identifikacija uzorka treba biti izvršena na odgovarajuće načine.

12.16. Uzimanje uzoraka treba obaviti i evidentirati u skladu sa pisanim procedurama koje opisuju metod uzorkovanja, uključujući količinu uzorka koji treba uzeti, mere predostrožnosti koje treba poštovati, uslove čuvanja itd. Kontejner treba da ima etiketu koja označava najmanje sadržaj, broj serije i datum uzorkovanja. U slučaju da je kontejner previše mali, treba razmotriti upotrebu bar-kodova ili drugih načina koji omogućavaju pristup ovim podacima.

12.2.2. Zadržavanje uzoraka

12.17. Uzorci se generalno zadržavaju u analitičke svrhe ukoliko se za to ukaže potreba u toku roka trajanja date serije (referentni uzorci) i za potrebe identifikacije (rezervni/kontrolni uzorak potpuno upakovanog individualnog proizvoda iz serije gotovog proizvoda). Referentni i rezervni uzorak u nekim slučajevima mogu biti identični (tj. potpuno upakovan individualni proizvod).

12.18. Prema opštim principima, referentni uzorak treba da bude dovoljne veličine da omogući, u najmanje dva navrata, izvođenje potpune analitičke kontrole serije predviđene dozvolom za lek/kliničko ispitivanje. Međutim, prihvaćeno je da ovo možda nije uvek izvodljivo zbog male količine materijala ili ograničene veličine serija (npr. autologni proizvodi, alogeni proizvodi u scenarijima podudarnosti donora, proizvodi za ultra-retke bolesti i proizvodi za upotrebu prvi put na ljudima u kliničkim ispitivanjima i sa vrlo malim obimom proizvodnje).

12.19. Rezervni uzorak se čuva u svom originalnom unutrašnjem pakovanju ili u pakovanju napravljenom od istog materijala kao i unutrašnje pakovanje u kome se gotov proizvod stavlja u promet.

12.20. Uzorci se obično čuvaju u uslovima predviđenim u informacijama o proizvodu. Međutim, za proizvode/materijale sa kratkim rokom trajanja, treba pažljivo razmotriti da li se mogu koristiti drugi uslovi čuvanja koji maksimalno povećavaju njihovu stabilnost (videti dole).

12.21. Plan uzorkovanja treba da bude dokumentovan i prilagođen specifičnim karakteristikama proizvoda. Prilikom dizajniranja strategije uzorkovanja, proizvođač treba da uzme u obzir rizike, praktična ograničenja koja mogu postojati i moguće redukcione mere (npr. povećano oslanjanje na testiranje u toku procesa proizvodnje). Strategija uzorkovanja proizvođača treba da bude opravdana.

12.22. Naročito treba uzeti u obzir sledeće:

12.23. Uzorci sirovina: Referentni uzorci kritičnih sirovina (npr. citokini, faktori rasta, enzimi, serumi) važni su za istragu mogućih problema u kvalitetu proizvoda. Procenu da li je određena sirovina kritična treba da napravi proizvođač (ili, u odgovarajućim okolnostima, sponzor ili nosilac dozvole za lek) imajući u vidu specifične rizike i moguće redukcione mere (npr. povećanje obima kontrole kvaliteta). Donete odluke treba da budu dokumentovane. Uzorci kritičnih sirovina treba da se čuvaju tokom roka trajanja relevantnih sirovina.

12.24. Uzorke polaznih supstanci generalno treba čuvati dve godine nakon puštanja serije leka u promet. Međutim, prihvaćeno je da zadržavanje uzoraka može biti komplikovano zbog male količine materijala. Zbog ovog svojstvenog ograničenja, opravdano je ne čuvati referentne uzorke ćelija/tkiva koji se koriste kao polazne supstance u slučaju autolognih ATMPs i određenih alogenih ATMPs (scenario podudarnosti donora). U ostalim slučajevima u kojima se razmatra nedostatak materijala, strategija uzorkovanja se može prilagoditi pod uslovom da je to opravdano i da su sprovedene odgovarajuće redukcione mere.

12.25. Uzorke aktivnih supstanci i međuproizvoda generalno treba čuvati dve godine nakon puštanja serije u promet. Međutim, prihvaćeno je da u slučaju ATMPs nije uvek moguće razdvojiti uzorkovanje polaznih supstanci, aktivne supstance, međuproizvoda i gotovog proizvoda. Razmatranja koja se tiču nedostatka polaznih materijala primenjuje se, prilagođena prema potrebi, i na očekivanja o zadržavanju uzoraka aktivnih supstanci i međuproizvoda.

12.26. Uzorke primarnog pakovnog materijala generalno treba čuvati tokom roka trajanja relevantnog gotovog proizvoda. Zadržavanje uzoraka primarnog pakovnog materijala možda nije neophodno, u zavisnosti od rizika materijala i/ili drugih relevantnih razmatranja (npr. povećana kontrola kvaliteta, primarni pakovni materijal je sertifikovan kao medicinsko sredstvo). Odluka da se ne čuvaju uzorci primarnog pakovnog materijala treba da bude opravdana i dokumentovana.

12.27. Jedan uzorak potpuno upakovanog pojedinačnog proizvoda (rezervni uzorak) po seriji treba čuvati najmanje godinu dana nakon isteka roka trajanja. Međutim, rezervni uzorak se ne očekuje u slučaju autolognih proizvoda ili alogenih proizvoda u scenariju podudarnosti donora, s obzirom da pojedinačni proizvod tkiva/ćelija pacijenta treba primeniti na pacijentu. U slučaju da nije moguće zadržati rezervni uzorak, prihvatljivo je priložiti fotografije ili kopije etikete u Dokumentaciji o proizvodnji serije.

12.28. Period zadržavanja uzoraka polaznih supstanci, aktivne supstance i međuproizvoda treba prilagoditi stabilnosti i roku trajanja proizvoda i stoga kraći periodi mogu biti opravdani. U slučajevima kratkog roka trajanja, proizvođač treba da razmotri da li je zadržavanje uzorka pod uslovima koji produžavaju rok trajanja (kao što je krioprezervacija) reprezentativno za predviđenu namenu. Na primer, krioprezervacija svežih ćelija može učiniti uzorak neadekvatnim za potrebe karakterizacije, ali uzorak može biti adekvatan za kontrolu sterilnosti ili virusne bezbednosti (količina uzoraka se može smanjiti u skladu sa namenom). U slučaju da se krioprezervacija uzorka smatra neadekvatnom za predviđenu svrhu, proizvođač treba da razmotri alternativne pristupe (npr. uzorak međuproizvoda kao što su diferencirane ćelije).

12.3. Testiranje

12.29. Testiranje je važno kako bi se obezbedilo da svaka serija ispunjava odgovarajuće specifikacije. Testiranje u okviru procesne kontrole treba obavljati u odgovarajućim fazama proizvodnje kako bi se kontrolisali uslovi važni za kvalitet proizvoda.

12.30. Testiranje kritičnih sirovina, polaznih supstanci, aktivne supstance/međuproizvoda/gotovih proizvoda i ispitivanje stabilnosti treba obavljati u skladu sa uslovima definisanim u dozvoli za lek/kliničko ispitivanje.

12.31. Analitičke metode treba validirati i treba utvrditi referentne materijale (u slučaju da su oni dostupni) za kvalifikaciju i rutinsko testiranje. Za ispitivane ATMPs, nivo validacije treba da bude srazmeran fazi razvoja i kritičnosti rezultata testa u pogledu rizika za pacijenta (videti tačku 10.4).

12.32. U vezi sa obavljenim testovima treba voditi sledeće zapise:

(i) Naziv materijala ili proizvoda i u slučaju da je primenljivo, dozni oblik.

(ii) Broj serije i, po potrebi, proizvođač i/ili dobavljač.

(iii) Reference za relevantne specifikacije i procedure testiranja.

(iv) Rezultati ispitivanja, uključujući zapažanja i proračune i reference za svaki sertifikat analize.

(v) Datumi testiranja.

(vi) Inicijali (ili drugi odgovarajući identifikacioni sistem) lica koja su obavila testiranje.

(vii) Inicijali (ili drugi odgovarajući sistem identifikacije) lica koja su verifikovala testiranje i proračune, u slučaju da je potrebno.

(viii) Jasna izjava o odobravanju ili odbijanju (ili druga odluka o statusu) i datirani potpis odgovornog lica.

(ix) Referenca za korišćenu opremu.

12.33. Materijali, reagensi, hranljiva podloga i referentni standardi korišćeni za testove od strane QC treba da budu odgovarajućeg kvaliteta i da se koriste prema uputstvima. U slučaju da je potrebno, treba razmotriti verifikaciju njihovog identiteta i/ili testiranje po prijemu ili pre upotrebe.

Tehnički transfer analitičkih metoda

12.34. Transfer analitičkih metoda iz jedne laboratorije (laboratorija koja prenosi) u drugu laboratoriju (prijemna laboratorija) treba da bude opisan u detaljnom protokolu.

12.35. Protokol transfera treba da sadrži, između ostalog, sledeće parametre:

(i) Identifikaciju testiranja koje treba obaviti i relevantne analitičke metode koje se prenose.

(ii) Identifikaciju dodatnih zahteva za obuku.

(iii) Identifikaciju standarda i uzoraka koje treba testirati.

(iv) Identifikaciju posebnih uslova transporta i skladištenja uzoraka koje treba testirati.

(v) Kriterijume prihvatljivosti.

12.36. Odstupanja od protokola treba istražiti pre zatvaranja procesa tehničkog transfera. Izveštaj o tehničkom prenosu treba da dokumentuje uporedni ishod procesa i da identifikuje oblasti koje zahtevaju dalju revalidaciju metoda ispitivanja, u slučaju da je to primenljivo.

12.4. Program kontinuirane stabilnosti

12.37. Nakon dobijanja dozvole za lek, treba uspostaviti program kojim se potvrđuje da, pod relevantnim uslovima čuvanja (kao što je predviđeno u dozvoli za lek), proizvod u toku roka trajanja ostaje u okviru specifikacija (tzv. "program kontinuiranog praćenja stabilnosti"). Metodologija u programu kontinuiranog praćenja stabilnosti može da se razlikuje od pristupa koji se primenjuje za dobijanje podataka o stabilnosti dostavljenih u zahtevu za dozvolu za lek (npr. različita učestalost testiranja), pod uslovom da je to opravdano.

12.38. Studije kontinuiranog praćenja stabilnosti generalno treba da se obavljaju na gotovom proizvodu (tj. onakvom kakvog ga je proizvođač pustio u promet). U slučaju da se međuproizvodi mogu skladištiti u toku dužeg vremenskog perioda, treba razmotriti uključivanje u program stabilnosti serija proizvedenih od materijala skladištenih tokom dužeg vremenskog perioda. Studije stabilnosti rekonstituisanog proizvoda izvode se tokom razvoja proizvoda i ne moraju se kontinuirano pratiti. Upotreba zamenskih/surogat materijala (tj. materijala dobijenih od zdravih dobrovoljaca) prihvatljiva je u slučaju autolognih proizvoda (ili scenarija podudarnosti donora) kod kojih se serija mora u celosti dati pacijentu.

12.39. Broj serija i učestalost testiranja treba da budu takvi da omoguće analizu trendova. Generalno, očekuje se da najmanje jedna serija proizvoda godišnje bude uključena u program praćenja stabilnosti, osim u slučaju ako nijedna nije proizvedena u datoj godini ili je drugačija učestalost opravdana iz drugog razloga. Trendove rezultata van specifikacija i značajne atipične trendove treba istražiti, proceniti njihov mogući uticaj na serije koje su u prometu i prijaviti nadležnim organima na odgovarajući način.

13. Poverene aktivnosti

13.1. Opšti principi

13.10. Aktivnosti koje se poveravaju trećem licu (uključujući konsultantski rad) treba da budu regulisane pisanim ugovorom koji utvrđuje odgovornosti svake strane. Prema potrebi, uloga i odgovornosti u slučaju otkrivanja defekata kvaliteta treba da budu jasno utvrđene u ugovoru, kao i - gde je primenljivo - obaveze svake strane u pogledu sledljivosti.

13.2. Obaveze davaoca ugovora

13.11. Pre poveravanja bilo koje aktivnosti, proizvođač ili - po potrebi - sponzor ili nosilac dozvole za lek ("davalac ugovora") treba da proceni podobnost ugovarača ("primalac ugovora") za obavljanje poverenih aktivnosti u skladu s uslovima dozvole za lek/kliničkog ispitivanja i drugim važećim propisima, uključujući usklađenost sa GMP.

13.12. Izuzetno, kada je poverena aktivnost visoko specijalizovani test (npr. test kariotipa), prihvatljivo je da primalac ugovora nema sertifikat GMP, pod uslovom da je u skladu sa odgovarajućim standardima kvaliteta relevantnim za poverenu aktivnost (npr. ISO) i da je to propisno obrazloženo.

13.13. Davalac ugovora treba da primaocu ugovora pruži detaljne informacije o proizvodu/proizvodnom procesu, kao i sve druge podatke koji su neophodni za pravilno obavljanje ugovorenih poslova.

13.14. Davalac ugovora treba da pregleda i proceni evidenciju i rezultate koji se odnose na poverene aktivnosti.

13.3. Obaveze primaoca ugovora

13.15. Primalac ugovora treba da preduzme sve neophodne mere (npr. adekvatne prostorije, oprema, obučeno osoblje, itd.) kako bi na zadovoljavajući način obavio poverene aktivnosti. Posebnu pažnju treba posvetiti sprečavanju unakrsne kontaminacije i održavanju sledljivosti.

13.16. Primalac ugovora ne treba da unosi promene u proces, prostorije, opremu, analitičke metode, specifikacije ili bilo koji drugi element koji se odnosi na poverene aktivnosti bez prethodnog odobrenja davaoca ugovora.

13.17. Sve evidencije koje se odnose na poverene aktivnosti, kao i referentni uzorci, treba ili da budu preneti davaocu ugovora ili, alternativno, davaocu ugovora treba da bude odobren pristup njima.

13.18. Podugovaranje sa trećim licem nije dozvoljeno bez odobrenja davaoca ugovora.

13.19. Primalac ugovora treba da dozvoli provere/inspekcije od strane davaoca ugovora i nadležnih organa u vezi sa poverenim aktivnostima.

14. Defekti kvaliteta i povlačenje proizvoda iz prometa

14.1. Defekti kvaliteta

14.10. Potrebno je uspostaviti sistem koji će obezbediti da se sve reklamacije vezane za kvalitet, bilo da su primljene usmeno ili pismeno, evidentiraju i da se temeljno istraže. Osoblje odgovorno za postupanje u slučaju reklamacija i defekata kvaliteta treba da bude nezavisno od odeljenja marketinga i prodaje osim ako nije drugačije opravdano. Ukoliko QP, koji je uključen u sertifikovanje date serije(a), ne učestvuje u istrazi, treba ga blagovremeno obavestiti.

14.11. Potrebno je razviti operativne procedure koje opisuju mere koje treba preduzeti po prijemu reklamacije, obuhvatajući posebno identifikaciju potencijalnog(ih) uzroka defekta kvaliteta, procenu rizika koji predstavlja(ju) defekt kvaliteta, potrebu za odgovarajućim korektivnim ili preventivnim merama, procenu uticaja koji svaka aktivnost povlačenja može imati na dostupnost leka pacijentima, kao i interne i eksterne komunikacije koje treba da se ostvare. Tamo gde se ne može utvrditi osnovni uzrok, potrebno je identifikovati moguće razloge.

14.12. Ako dodatne informacije o zdravlju donora (ljudi ili životinja) postanu dostupne nakon nabavke, što utiče na kvalitet proizvoda, analiza rizika i potrebe za korektivnim ili preventivnim merama je takođe potrebna.

14.13. Kada se u seriji otkrije ili se sumnja na defekt kvaliteta, potrebno je razmotriti potrebu provere i drugih serija (ili, prema potrebi, drugih proizvoda) kako bi se utvrdilo da li su i one zahvaćene istim defektom kvaliteta.

14.14. Istrage defekata kvaliteta treba da uključuju pregled prethodnih izveštaja o defektu kvaliteta ili bilo koje druge relevantne informacije za bilo kakve naznake specifičnih problema ili problema koji se ponavljaju.

14.15. Prioritet tokom istrage treba da bude da se obezbedi da su preduzete odgovarajuće mere za upravljanje rizikom kako bi se osigurala bezbednost pacijenata. Sve donete odluke i mere treba dokumentovati. Potrebno je pratiti efikasnost primenjenih korektivnih i/ili preventivnih mera.

14.16. Evidencije o defektu kvaliteta treba čuvati i koristiti za procenu mogućeg postojanja problema koji se ponavljaju. Nadležni organi treba da budu blagovremeno obavešteni u slučaju potvrđenog defekta kvaliteta (neusaglašena proizvodnja, neusaglašen proizvod, otkrivanje falsifikata, neusaglašenost sa dozvolom za lek ili Dosijeom sa specifikacijama proizvoda, ili bilo kojim drugim ozbiljnim problemima vezanim za kvalitet) kod ATMPs koji može dovesti do povlačenja proizvoda ili abnormalnog ograničenja u snabdevanju. O neplaniranim odstupanjima, kao što je opisano u tački 11.4, nije potrebno obaveštavati.

14.17. Kada je ATMPs proizveden od strane subjekta koji nije nosilac dozvole za lek /sponzor, ulogu i odgovornosti proizvođača, nosioca dozvole za lek/sponzora i bilo kog drugog trećeg lica relevantnog za procenu, donošenje odluka, davanje informacija i sprovođenje mera za smanjenje rizika, treba definisati u pisanoj formi.

Dodatna razmatranja za ispitivane ATMPs

14.18. Tamo gde je "maskiranje" ispitivanih lekova zahtevano protokolom kliničkog ispitivanja, proizvođač treba da sprovede proceduru za brzo otkrivanje identiteta "maskiranih" proizvoda, kada je to neophodno radi brzog povlačenja. Proizvođač treba da obezbedi da postupak otkriva identitet "maskiranog" proizvoda samo u meri u kojoj je to neophodno.

14.2. Povlačenje proizvoda i druge radnje koje smanjuju rizik

14.19. Mere za postupanje u slučaju defekata kvaliteta treba da budu proporcionalne rizicima, a prioritet treba da bude zaštita pacijenata. Kada god je to moguće, radnje koje treba preduzeti potrebno je unapred razmotriti sa relevantnim nadležnim organima.

14.20. Potrebno je ustanoviti pisane procedure za povlačenje proizvoda, uključujući i to kako pokrenuti povlačenje, koga je potrebno obavestiti u slučaju povlačenja (uključujući relevantne organe i mesta kliničkog ispitivanja), i kako treba tretirati povučeni materijal. Procedura treba da predvidi obračun distribuiranih količina i količina leka povučenih iz prometa i evidentiranje napretka postupka do njegovog "zatvaranja". Dokumentovano uništavanje neispravnog proizvoda na mestu kliničkog ispitivanja je prihvatljiva alternativa vraćanju proizvoda. Povučeni proizvodi treba da budu jasno identifikovani i odvojeni.

14.21. Potrebno je obezbediti da se aktivnosti povlačenja mogu pokrenuti brzo i u bilo kom trenutku. U određenim slučajevima, a u cilju zaštite javnog zdravlja, može biti potrebno povući proizvode pre nego što se utvrdi osnovni uzrok ili puni stepen defekta kvaliteta.

14.22. Da bi se testirala sveobuhvatnost postupka povlačenja, u slučaju ATMPs za koje je izdata dozvola za lek, potrebno je razmotriti mogućnost izvođenja radnji koje imitiraju postupak povlačenja. Međutim, prihvatljivo je da imitiranje postupka povlačenja nije odgovarajuće u određenim okolnostima (npr. autologni ATMPs, alogeni ATMPs u scenariju podudarnog donora, ATMPs gde je vreme između proizvodnje i davanja proizvoda pacijentu veoma kratko).

14.23. Sve relevantne nadležne organe treba obavestiti pre pokretanja postupka povlačenja osim ukoliko je potrebno hitno reagovati radi zaštite javnog zdravlja.

14.24. Potrebno je ustanoviti akcioni plan za slučajeve kada se proizvod ne može povući jer je već dat pacijentu(ima).

14.25. Pored povlačenja, postoje i druge radnje za smanjenje rizika koje se mogu razmotriti za upravljanje rizicima koje predstavljaju defekti kvaliteta, kao što je davanje odgovarajućih informacija zdravstvenim radnicima.

Dodatna razmatranja za ispitivane ATMPs.

14.26. Sa procedurama za povlačenje ispitivanih ATMPs i dokumentovanjem tog povlačenja treba da se saglasi sponzor u saradnji sa proizvođačem, tamo gde su oni različiti. Proizvođač, istraživač i predstavnik sponzora treba da razumeju svoje obaveze u okviru postupka povlačenja. Da bi se olakšalo povlačenje, potrebno je čuvati detaljan popis pošiljki od strane proizvođača.

15. Mere ambijentalne kontrole okruženja za ATMPs koji sadrže ili se sastoje od GMO

15.10. Rukovanje ATMPs koji sadrže ili se sastoje od GMO može predstavljati rizik za životnu sredinu, što zahteva primenu dodatnih mera kontrole. Kao prvi korak, treba izvršiti procenu rizika uzimajući u obzir rizik od izolovanog ATMPs, kao i rizik u slučaju ekspanzije unutar permisivne ćelije domaćina. Procena rizika treba da rezultira kategorizacijom proizvoda kao onih sa zanemarljivim, malim, umerenim ili visokim rizikom po životnu sredinu.

15.11. Mere zadržavanja treba uspostaviti u skladu sa rizikom od proizvoda kojim se rukuje, uključujući mere u vezi sa dizajnom prostorija, organizaciono-tehničke mere i mere u vezi s tretmanom ostataka.

15.12. Tamo gde se koriste virusni vektori s ograničenom replikacijom, treba preduzeti mere za sprečavanje uvođenja virusa divljeg tipa, što može dovesti do formiranja replikacije kompetentnih rekombinantnih vektora. Rukovanje virusnim vektorima treba da se odvija u fizički odvojenom prostoru i u biološkom sigurnosnom kabinetu ili izolatoru.

15.13. Potrebno je primeniti odgovarajuće mere dekontaminacije kada se osoblje ili materijal presele iz prostora koji sadrži GMO u prostor koji ne sadrži GMO ili između prostora koji sadrže različite GMO. Jednosmerne tokove kretanja treba razmotriti tamo gde je to moguće.

15.14. Potrebno je ustanoviti planove za hitno postupanje (prilagođene nivou rizika) u situacijama slučajnog oslobađanja u okruženje. Ovim planom treba da budu obuhvaćene metode/procedure ograničavanja širenja, zaštite osoblja, čišćenja, dekontaminacije i upravljanja otpadom, kao i obaveštavanje lokalnih nadležnih organa i, po potrebi, hitnih službi.

15.15. U slučaju ATMPs za koje je izdata dozvola za lek, procena rizika, mere ograničavanja širenja i Plan(ovi) za hitno postupanje treba da budu deo Plana upravljanja rizikom.

15.16. Ovaj Odeljak ne dovodi u pitanje zahteve koji se mogu primeniti na ispitivane ATMPs prema Direktivi 2001/18/ES23 i Direktivi 2009/41/ES24.

16. Rekonstitucija proizvoda nakon stavljanja serije u promet

16.1. Aktivnosti rekonstituisanja

16.10. Aktivnosti rekonstituisanja mogu se obavljati na mestu primene (npr. u bolničkim apotekama) van GMP okruženja.

16.11. Za potrebe ovih Smernica, termin "rekonstituisanje" obuhvata potrebne aktivnosti nakon stavljanja serije leka u promet i pre davanja ATMPs pacijentu, a koje se ne mogu smatrati korakom proizvodnje.25 Međutim, nijedna aktivnost koja podrazumeva značajnu manipulaciju ne može se smatrati rekonstituisanjem (npr. kultivacija). Značajne manipulacije treba sprovesti prema GMP.

16.12. Slede primeri aktivnosti rekonstituisanja relevantnih za ATMPs. Naglašava se da se ovi primeri ne mogu primeniti na druge lekove koji nisu ATMPs:

- Odmrzavanje, pranje, zamena pufera, koraci centrifugiranja neophodni za uklanjanje rastvora za konzervaciju (npr. DMSO), uklanjanje nečistoća povezanih sa procesom (preostala količina rastvora za konzervaciju, mrtve ćelije) uključujući filtriranje.

- (Re)suspendovanje, rastvaranje ili razblaživanje rastvaračem/puferom, disperzija.

- Mešanje proizvoda s ćelijama pacijenta, sa adjuvansom i/ili s drugim supstancama dodatim za potrebe primene (uključujući matrice). Međutim, mešanje vektora genske terapije s autolognim ćelijama je proizvodna aktivnost koja treba da se sprovodi prema GMP.

- Deljenje proizvoda i upotreba u odvojenim dozama, prilagođavanje doze (npr. broj ćelija).

- Punjenje u sisteme za davanje/hirurške uređaje, transfer u kesu za infuziju /špric.

16.13. Koraci navedeni u tački 16.12. mogu biti deo procesa rekonstituisanja samo ukoliko je na odgovarajući način obrazloženo da se ovi koraci ne mogu izvesti kao deo proizvodnog procesa pre puštanja serije bez negativnog uticaja na proizvod. Osim toga, navedene aktivnosti mogu se smatrati "rekonstituisanjem" samo kada se sprovode na mestu primene (tj. nije prihvatljivo da se ovi koraci poveravaju trećem licu koje nije usaglašeno sa GMP).

_______
23 Direktiva 2001/18/ES Evropskog parlamenta i Saveta od 12. marta 2001. o namernom puštanju u životnu sredinu genetski modifikovanih organizama i stavljanju van snage Direktive Saveta 90/220/EES, (OJ L 106, 17.4.2001, str. 1).
24 Direktiva 2009/41/ES Evropskog parlamenta i Saveta od 6. maja 2009. o ograničenoj upotrebi genetski modifikovanih mikroorganizama (OJ L 125, 21.5.2009, str. 75).
25 Mlevenje i oblikovanje su deo hirurških procedura i stoga nisu ni proizvodne, ni aktivnosti rekonstituisanja.

16.2. Obaveze proizvođača ATMPs u vezi sa postupcima rekonstituisanja

16.14. Proizvođač, ili - prema potrebi - sponzor ili nosilac dozvole za lek - treba da opiše proces rekonstituisanja, uključujući opremu koja će se koristiti i zahteve na mestu primene. Uputstva treba da budu dovoljno detaljna i jasna kako bi se izbegli negativni uticaji na kvalitet proizvoda (npr. kad rekonstituisanje uključuje odmrzavanje, potrebno je opisati period čekanja na sobnoj temperaturi, brzinu promene temperature tokom odmrzavanja, korišćenje vodenog kupatila itd.).

16.15. Isto tako, kada rekonstituisanje zahteva upotrebu rastvarača i/ili drugih materijala, potrebno ih je navesti ili, prema potrebi, obezbediti.

16.16. U slučaju ATMPs za koje je izdata dozvola za lek, proizvođač treba da validira procese rekonstituisanja koje je potrebno pratiti od tačke stavljanja serije u promet do trenutka davanja pacijentu; tj. kroz odgovarajuće studije je potrebno dokazati da je navedeni proces rekonstituisanja dovoljno obuhvatan i konzistentan tako da se proizvod može primeniti bez negativnog uticaja na profil kvaliteta/bezbednosti/delotvornosti ATMPs.

16.17. Usklađenost mesta primene s definisanim procesom rekonstituisanja izvan je odgovornosti proizvođača i takođe je van područja primene GMP.

17. Automatizovana proizvodnja ATMPs

17.1. Opšti principi

17.10. Ako proizvod automatizovanog sistema proizvodnje (u daljem tekstu "automatizovana oprema") ispunjava definiciju ATMPs, primenjuju se zahtevi Uredbe (EU) br. 1394/2007. Shodno tome, u slučaju ATMPs za koje je izdata dozvola za lek ili ATMPs koji se koriste za kliničko ispitivanje, primenjuju se zahtevi GMP (kako je navedeno u ovim Smernicama).

17.11. Upotreba automatizovane opreme može olakšati poštovanje određenih zahteva GMP, a može doneti i određene prednosti u pogledu kvaliteta proizvoda. U ovom Odeljku navedeni su neki specifični aspekti relevantni za upotrebu ove tehnologije za proizvodnju ATMPs, ali, osim ako nije drugačije navedeno, važeća su i preostala poglavlja ovih Smernica.

17.2. Automatizovana oprema

17.12. Proizvođač ATMPs je odgovoran za kvalitet ATMPs i stoga treba da obezbedi podesnost automatizovane opreme za određenu namenu.

17.13. Dok nivo napora da se pokaže podesnost može biti smanjen kada se automatizovana oprema sertifikuje za predviđenu upotrebu u skladu sa regulativom EU o medicinskim sredstvima (oznaka CE), treba naglasiti da oznaka CE možda nije relevantna (tj. automatizovana oprema koja se ne kvalifikuje kao medicinsko sredstvo) i da, u svakom slučaju, oznaka CE nije dovoljna za dokazivanje podobnosti u skladu sa ovim smernicama.

17.14. Od posebnog značaja su sledeće obaveze proizvođača ATMPs:

17.15. Kvalifikacija opreme: primenjuje se proces kvalifikacije opisan u tački 10.1. Specifikacije zahteva korisnika treba da budu jasne, nedvosmislene i dovoljno detaljne da obezbede podobnost automatizovane opreme za predviđene proizvodne operacije.

17.16. S druge strane, količina informacija dobijenih od proizvođača automatizovane opreme treba da bude dovoljna da proizvođač ATMPs u potpunosti razume funkcionisanje automatizovane opreme i da identifikuje korake kritične za kvalitet, bezbednost i efikasnost proizvoda. Proizvođač ATMPs treba da razvije dodatne testove i operativne procedure kada je to potrebno (npr. u slučaju nedostataka informacija kad je reč o informacijama koje dostavlja proizvođač automatizovane opreme, ili odstupanja od dostavljenog uputstva za upotrebu).

17.17. Automatizovana oprema ne treba da se koristi mimo preporuka njenog proizvođača/dobavljača, osim ako novi režim rada nije u potpunosti validiran.

17.18. Potrebno je uspostaviti Standardne operativne procedure. SOP treba da budu dovoljno jasne i detaljne kako bi se obezbedilo da operateri razumeju proces proizvodnje i povezane rizike. SOP takođe treba da obezbedi da se svako odstupanje može brzo identifikovati i da se preduzmu odgovarajuće mere.

17.19. Adekvatno održavanje: Od suštinskog je značaja održavanje automatizovane opreme kako bi se obezbedili optimalni uslovi korišćenja i izbegla neželjena odstupanja/slučajevi kvara.

17.20. Proizvođač treba da opiše program servisa/kalibracije u redovnim intervalima potrebnim da bi se obezbedile dobre performanse automatizovane opreme. Sa druge strane, proizvođač ATMPs treba da obezbedi da se sprovodi program održavanja. Prema potrebi, podela odgovornosti između proizvođača automatizovane opreme i proizvođača ATMPs treba da bude utvrđena u pisanoj formi.

17.21. Aseptični proces: Automatizovanu opremu treba koristiti samo u uslovima koji obezbeđuju aseptični proces (npr. validacija procesa čišćenja, sterilizacija materijala za višekratnu upotrebu koji su u kontaktu s proizvodom, adekvatne provere integriteta opreme, na primer, pomoću testa zadržavanja pritiska ili testa curenja, itd.).

17.22. Potrebno je čuvati Dokumentaciju o proizvodnji serijame i sledljivosti.

17.3. Osoblje

17.23. Osoblje uključeno u proizvodnju treba da bude adekvatno obučeno a povezani rizici procesa treba da budu propisno shvaćeni (uključujući rizike za efikasnost proizvoda).

17.4. Prostorije

17.24. Kao što je objašnjeno u tački 9.5.1, prostorija u kojoj se koristi zatvoreni sistem treba da bude na najmanje D klase čistoće. Prenos materijala u/iz opreme je kritičan korak i treba uspostaviti validiranu proceduru kako bi se proizvod zaštitio od rizika od kontaminacije.

17.25. Tačka 9.5.1 takođe objašnjava uslove pod kojima, izuzetno, zatvoreni sistemi mogu biti smešteni u kontrolisanom, ali neklasifikovanom okruženju.

17.5. Validacija proizvodnje i procesa

17.26. Potrebno je definisati trenutak kada proizvodni proces počinje i kada se završava i jasno utvrditi ulogu i odgovornosti svih uključenih aktera u različitim vremenskim tačkama.

17.27. Mogućnosti procesne kontrole mogu biti ograničene kontinuiranim zatvorenim procesom. U takvim slučajevima, potreban je kontinuirani monitoring kritičnih parametara procesa i drugih ulaznih parametara koji utiču na kvalitet proizvoda (kako što je identifikovano u dozvoli za lek/kliničko ispitivanje) ako je to tehnički moguće. Kada kontinuirani monitoring nije tehnički moguć, potreban je monitoring u odgovarajućim intervalima uzimajući u obzir kritičnost parametra i rizike. Podatke o parametrima procesa potrebno je čuvati kao deo Dokumentacije o proizvodnji serije.

17.28. Takođe, potrebno je izvršiti validaciju aseptičnog procesa simulacijom punjenja hranljive podloge. Preporučuje se da se to obavlja na svakih šest meseci, ali se frekvencija može prilagoditi uzimajući u obzir rizike (videti tačku 9.5.2).

17.6. Kvalifikovano lice i sertifikovanje serije

17.29. Sertifikovanje serije je osnovni zahtev za sve lekove, uključujući ATMPs koji se proizvode korišćenjem automatizovane opreme.

Rečnik pojmova

1. Lekovi za naprednu terapiju ("ATMPs"): lekovi za gensku terapiju, lekovi za terapiju somatskih ćelija i proizvodi inženjeringa tkiva kao što je definisano u članu 2. Uredbe ATMPs.

2. Životinje

- Izvorne životinje: životinje od kojih se prvobitno uzgajaju izvorne/donorske životinje.

- Bez specifičnih patogena (Specified pathogen free, SPF): Životinjski materijali (npr. pileći embrioni ili ćelijske kulture) koji se koriste za proizvodnju ili kontrolu kvaliteta LNT, a koji se dobijaju iz grupa (npr. jata ili stada) životinja bez specifičnih patogena. Takva jata ili stada definisana su kao životinje koje dele zajedničko okruženje i imaju svoje negovatelje koji nemaju kontakte s grupama koje nisu BSP.

3. Propusnik: Zatvoreni prostor s dvoja ili više vrata, koji se nalazi između dve ili više soba, npr. različite klase čistoće, u cilju kontrole protoka vazduha između tih prostorija kada u njih treba ući. Propusnik je dizajniran i koristi se ili za ljude ili za materijale.

4. Prostor: "Prostor" je mesto. Specifičan skup prostorija u objektu koji je povezan s proizvodnjom bilo kog proizvoda ili više proizvoda koji imaju zajednički sistem za snabdevanje vazduhom smatra se jednim prostorom.

- Čist prostor: Prostor projektovan, održavan i kontrolisan tako da se sprečava kontaminacije česticama i mikrobiološka kontaminacija. Referenca za kvalifikaciju čistih soba i uređaja za čist vazduh može se naći u seriji standarda ISO 14644.

- Kritičan čist prostor: prostor u kome je proizvod izložen ambijentalnim uslovima.

- Okruženje čistog prostora: ambijentalni uslovi u neposrednom okruženju kritičnog čistog prostora.

- Ograničen prostor: Prostor koji je dizajniran i funkcioniše tako (i opremljen odgovarajućom ventilacijom i filtracijom) da spreči kontaminaciju spoljašnje sredine biološkim agensima iz tog prostora.

- Odvojen prostor: prostor odvojen u okviru mesta proizvodnje zahteva odvojeno skladištenje u krio-skladištu, poseban proizvodni prostor s odvojenim HVAC sistemom, ograničenje kretanja osoblja i opreme (bez odgovarajućih mera dekontaminacije) i namensku opremu rezervisanu isključivo za proizvodnju jedne vrste proizvoda sa specifičnim profilom rizika.

5. Proizvod u balku: proizvod dobijen nakon završetka svih faza obrade do, ali ne uključujući, finalno pakovanje.

6. Kampanjska proizvodnja: Proizvodnja niza serija istog proizvoda zaredom u datom vremenskom periodu uz striktno poštovanje unapred utvrđenih kontrolnih mera pre prelaska na drugi proizvod. Upotreba iste opreme za različite proizvode moguća je pod uslovom da se primenjuju odgovarajuće mere kontrole.

7. Banka ćelija

- Sistem banke ćelija: Sistem banke ćelija je sistem u kome se uzastopne serije proizvoda proizvode kulturom u ćelijama izvedenim iz iste glavne banke ćelija. Određeni broj kontejnera iz glavne banke ćelija koristi se za pripremu radne banke ćelija. Sistem banke ćelija treba da bude validiran za nivo pasaža ili broj udvostručenja populacije iznad onog postignutog tokom rutinske proizvodnje.

- Glavna banka ćelija: Kultura (potpuno okarakterisana) ćelija raspoređenih u kontejnere u jednoj operaciji, obrađenih zajedno na takav način da se obezbedi uniformnost i uskladištena na takav način da se obezbedi stabilnost. Glavna banka ćelija koristi se za dobijanje svih radnih banaka ćelija.

- Radna banka ćelija: Kultura ćelija izvedena iz matične banke ćelija i namenjena za upotrebu u pripremi proizvodnih ćelijskih kultura.

8. Ćelijski stok: primarne ćelije su proširene na dati broj ćelija da bi se podelile na alikvote i koristile kao polazni materijal za proizvodnju ograničenog broja serija ATMPs na bazi ćelija.

9. Čista soba: Prostorija projektovana, održavana i kontrolisana tako da spreči čestičnu i mikrobiološku kontaminaciju proizvoda. Takva prostorija, opredeljena kao takva, reproduktivno ispunjava odgovarajući nivo čistoće vazduha.

10. Validacija čišćenja: Videti tačku 10.2.

11. Verifikacija čišćenja: prikupljanje dokaza kroz odgovarajuću analizu nakon svake serije/kampanje kako bi se pokazalo da su kontaminanti, ostaci prethodnog proizvoda ili sredstava za čišćenje smanjeni ispod unapred definisanog praga.

12. Zatvoreni sistem: Procesni sistem koji je dizajniran i funkcioniše tako da se izbegne izlaganje proizvoda ili materijala ambijentalnim uslovima u prostoriji. Materijali se mogu uvesti u zatvoreni sistem, ali dodavanje mora biti obavljeno na takav način da se izbegne izlaganje proizvoda ambijentalnim uslovima u prostoriji (npr. pomoću sterilnih konektora ili sistema za fuziju).

Zatvoreni sistem će možda morati da se otvori (npr. da bi se instalirao filter ili uspostavila veza), ali se vraća u zatvoreno stanje kroz korak dezinfekcije ili sterilizacije pre upotrebe u procesu.

13. Izolator: Dekontaminirana jedinica koja ima klasu A čistoće (ISO 5) ili višu klasu kvaliteta vazduha koji obezbeđuje nekompromitovanu, kontinuiranu izolaciju unutrašnjosti od spoljašnjih ambijentalnih uslova (tj. okolnog vazduha u čistoj sobi i osoblja).

14. Međuproizvod: Delimično obrađen materijal koji mora da prođe dalje proizvodne korake pre nego što postane poluproizvod.

15. Nalog za proizvodnju: dokument koji sadrži zahtev sponzora za proizvodnju datog proizvoda. Taj dokument treba da bude nedvosmislen i da se odnosi na Dosije sa specifikacijama proizvoda i relevantan protokol kliničkog ispitivanja prema potrebi.

16. Dosije sa specifikacijama proizvoda: dokumentacija koji sadrži ili upućuje na dokumentaciju koja sadrži specifikacije, uputstva i druge informacije neophodne za proizvodnju ispitivanog leka i za sertifikovanje serije. Njen specifičan sadržaj objašnjen je u tački 6.2.

17. Kvalifikacija prostorija i opreme: videti tačku 10.1.

18. Kvalifikacija dobavljača: Proces koji je dizajniran tako da obezbedi podobnost dobavljača. Kvalifikacija dobavljača se može obaviti na različite načine, (npr. upitnicima o kvalitetu, proverama (audits), itd.).

19. Sirovine/polazni materijali: Definicija "sirovina" data je u delu IV Aneksa Direktive 2001/83/ EC o Kodeksu Zajednice koji se odnosi na lekove za humanu upotrebu.

20. Status sobe:

- Mirovanje: Stanje "mirovanja" je stanje u kojem svi HVAC sistemi i instalacije funkcionišu, ali bez prisutnog osoblja i sa opremom koja nije u radnom režimu. Limiti za čestice treba da se postignu nakon kratkog "perioda čišćenja" od približno 15-20 minuta nakon završetka operacija.

- U radu: Stanje "u radu" je stanje u kome sva oprema i instalacije funkcionišu i kad osoblje radi u skladu s proizvodnim postupkom.

21. Izvor semena

- Sistem izvora semena/partija: Sistem izvora semena je sistem prema kome se uzastopne serije nekog proizvoda dobijaju od istog matičnog/glavnog izvora semena s datim brojem pasaža. Za rutinsku proizvodnju, radni izvor semena priprema se od matičnog/glavnog izvora semena. Gotov proizvod dobija i se iz radnog izvora semena i on u odnosu na matični/glavni izvor semena nema više pasaža nego što je u kliničkim ispitivanjima dokazana zadovoljavajuća bezbednost i efikasnost. O poreklu i sledljivosti (istorijatu) matičnog/glavnog izvora semena i radnog izvora semena moraju da se vode evidencije.

- Glavni/matični izvor semena: Kultura mikroorganizma (virusa ili bakterija) podeljena iz jedne mase u kontejnere u jednoj operaciji na takav način da se obezbedi ujednačenost, da se spreči kontaminacija i da se obezbedi stabilnost.

- Radni izvor semena: Kultura mikroorganizma (virusa ili bakterija) dobijena iz matičnog/glavnog izvora semena i namenjena za upotrebu u proizvodnji.

22. Značajna manipulacija: Kriterijum značajne manipulacije utvrđen je članom 2(1) Uredbe (EK) br. 1394/2007. Dodatna uputstva o njihovoj primeni mogu se naći u: CAT Reflection paper on classification of advanced therapy medicinal products (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_cont ent_000296.jsp).

23. Polazna supstanca: Definicija "polaznih supstanci" data je u Delu IV Aneksa Direktive 2001/83/ EC o Kodeksu Zajednice koji se odnosi na lekove za humanu upotrebu.

PRELAZNE I ZAVRŠNE ODREDBE

Danom početka primene ove smernice prestaju da važe smernice dobre proizvođačke prakse ("Službeni glasnik RS", br. 28/08 i 35/08) i Smernice dobre proizvođačke prakse - drugi deo ("Službeni glasnik RS", broj 86/10).

Ove smernice stupaju na snagu osmog dana od dana objavljivanja u "Službenom glasniku Republike Srbije", a primenjuju se od 1. januara 2018. godine, osim:

1) odredbi Smernice za postavljanje zdravstveno bezbednih limita prilikom identifikacije rizika u proizvodnji različitih lekova u zajedničkim proizvodnim pogonima, Trećeg dela Smernica dobre proizvođačke prakse koje se primenjuju:

(1) na lekove za humanu primenu, koji se po prvi put uvode u proizvodnju u zajedničkim pogonima/prostorijama po isteku šest meseci od dana stupanja na snagu ove smernice,

(2) na lekove za humanu primenu, iz grupe antibiotika, hormona, citotoksičnih i visoko aktivnih lekova, koji se već proizvode u zajedničkim pogonima/prostorijama po isteku 12 meseci od dana stupanja na snagu ove smernice,

(3) na ostale lekove za humanu primenu i na veterinarske lekove koji se već proizvode u zajedničkim pogonima/prostorijama 24 meseca od dana stupanja na snagu ove smernice;

2) odredbi Smernice za formalizovanu procenu rizika za određivanje odgovarajuće dobre proizvođačke prakse za pomoćne supstance koje se upotrebljavaju u proizvodnji lekova za humanu upotrebu, Trećeg dela Smernica dobre proizvođačke prakse koje se primenjuju:

(1) na pomoćne supstance koje se koriste za proizvodnju sterilnih lekova za humanu primenu za koje je izdata dozvola za stavljanje u promet od 1. marta 2018. godine,

(2) na pomoćne supstance koje se koriste za proizvodnju lekova za humanu primenu za koje je izdata dozvola za stavljanje u promet od 1. oktobra 2018. godine,

3) na pomoćne supstance koje se koriste za proizvodnju veterinarskih lekova za koje je izdata dozvola za stavljanje u promet 1. januara. 2019. godine.

Samostalni član Izmena i dopuna
Smernica dobre proizvođačke prakse

("Sl. glasnik RS", br. 19/2023)

Član 4

Ove smernice stupaju na snagu osmog dana od dana objavljivanja u “Službenom glasniku Republike Srbije”, osim odredaba Aneksa 1 koje se primenjuju od 25. avgusta 2023. godine i odredbe tačke 8.123 Aneksa 1 koja se primenjuje od 25. avgusta 2024. godine.