Vrsta/obim izmena

Varijacija

Strana

E.

ADMINISTRATIVNE IZMENE

1–5

2

Q.

IZMENE KOJE SE ODNOSE NA KVALITET

5

Q.I

Aktivna supstanca

5

a) Proizvodnja

1–6

5

b) Kontrola aktivne supstance

1–3

13

c) Sistem zatvaranja kontejnera

1–4

18

d) Stabilnost

1

21

e) Dodatni regulatorni alati

1–8

23

Q.II

Gotov proizvod

27

a) Opis i sastav

1–6

27

b) Proizvodnja

1–5

33

c) Kontrola ekscipijenasa

1–4

42

d) Kontrola gotovog proizvoda

1–3

46

e) Sistem zatvaranja kontejnera

1–8

50

f) Stabilnost

1

56

g) Dodatni regulatorni alati

1–8

58

h) Bezbednost od kontaminacije sporednim agensima

1

62

Q.III

CEP/TSE/monografije

1–2

63

Q.IV

Medicinska sredstva

1–3

67

Q.V

Izmene dozvole za lek koje proizilaze iz drugih regulatornih postupaka

71

a) PMF/VAMF

1–2

71

b) EU referal postupak

1

73

C.

IZMENE SA ASPEKTA BEZBEDNOSTI, EFIKASNOSTI I FARMAKOVIGILANCE

1–12

74

M.

PMF/VAMF

1–16

80

E.1 Izmena (smišljenog) imena leka

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) za lekove koji su dobili dozvolu centralizovanim postupkom u EU

1

1, 2

IAIN

b) za lekove koji su dobili dozvolu nacionalnim postupkom

2

IB

Uslovi

1. Provera prihvatljivosti novog imena koju je izvršila Evropska Agencija za lekove (u daljem tekstu: EMA) je završena i pozitivna.

Dokumentacija

1. Kopija pisma o prihvatanju novog imena od strane EMA.

2. Revidirane informacije o leku.

E.2 Izmena naziva aktivne supstance, ekscipijensa, (dela) medicinskog sredstva ili komponente pakovanja

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

1

1, 2, 3

IAIN

Uslovi

1. Aktivna supstanca/ekscipijens/medicinsko sredstvo/komponenta pakovanja moraju ostati nepromenjeni.

Dokumentacija

1. Za aktivnu supstancu i ekscipijense, dokaz o prihvatanju od strane Svetske zdravstvene organizacije (u daljem tekstu: SZO) ili kopija INN liste. Ako je primenljivo, dokaz da je promena u skladu sa Ph. Eur. Za biljne lekove, izjava da je naziv u skladu sa smernicom za deklaraciju biljnih supstanci i biljnih preparata u (tradicionalnim) biljnim lekovima (engl. Guideline on declaration of herbal substances and herbal preparations in (traditional) herbal medicinal products).

Za medicinska sredstva, ažurirani sertifikat CE označavanja i/ili deklaracija o usaglašenosti, ako su dostupni.

2. Revidirane informacije o leku, ako je primenljivo.

3. Izmene odgovarajućih delova dosijea.

E.3 Izmena ATC koda

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

1

1, 2

IA

Uslovi

1. Izmena nakon dodele ili izmene ATC koda od strane SZO.

Dokumentacija

1. Dokaz o prihvatanju (od strane SZO) ili kopija liste ATC kodova.

2. Revidirane informacije o leku.

E.4 Izmena naziva i/ili adrese nosioca dozvole za lek, nosioca ASMF-a, mesta skladištenja glavne i/ili radne banke ćelija, mesta proizvodnje aktivne supstance, intermedijera ili gotovog proizvoda, mesta primarnog i/ili sekundarnog pakovanja, proizvođača odgovornog za puštanje serije leka u promet, mesta gde se obavlja kontrola kvaliteta i/ili dobavljača komponenti pakovanja, (dela) medicinskog sredstva, polaznog materijala, reagensa i/ili ekscipijensa (ako je navedeno u dosijeu)

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Izmena naziva i/ili adrese odnosi se na nosioca dozvole za lek

2

1, 2

IAIN

b) Izmena naziva i/ili adrese odnosi se na proizvođača ili proizvođače čije aktivnosti uključuju puštanje serije leka u promet

1

1, 2

IAIN

c) Izmena naziva i/ili adrese ne odnosi se na proizvođača ili proizvođače čije aktivnosti uključuju puštanje serije leka u promet, ni na nosioca dozvole za lek

1

1, 2, 3

IA

Uslovi

1. Fizička lokacija mesta proizvodnje i svi proizvodni postupci moraju ostati isti.

2. Nosilac dozvole za lek mora ostati isto pravno lice.

Dokumentacija

1. Zvanična potvrda nadležnog organa u kojoj se pominje novi naziv i/ili adresa ili kopija izmenjene dozvole za proizvodnju, ako je dostupna.

2. Izmene odgovarajućih delova dosijea, uključujući revidirane informacije o leku, ako je primenljivo.

3. U slučaju izmene naziva nosioca glavnog dosijea o aktivnoj supstanci (engl. Active Substance Master File Holder), ažurirano pristupno pismo (engl. Letter of access).

E.5 Ukidanje mesta proizvodnje aktivne supstance, intermedijera ili gotovog proizvoda, skladištenja glavne i/ili radne banke ćelija, mesta primarnog i/ili sekundarnog pakovanja, proizvođača odgovornog za puštanje serije leka u promet, mesta gde se obavlja kontrola kvaliteta i/ili dobavljača komponenti pakovanja, (dela) medicinskog sredstva, polaznog materijala, reagensa i/ili ekscipijensa (ako je navedeno u dosijeu)

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

1, 2

1

IA

Uslovi

1. Treba da ostane najmanje jedno mesto proizvodnje/proizvođač, koji je prethodno odobren, a koji obavlja istu funkciju kao proizvođač koji se ukida. Gde je primenljivo, najmanje jedan proizvođač odgovoran za puštanje serije leka u promet koji može potvrditi ispitivanje proizvoda u svrhu puštanja serije leka u promet unutar EU/EEA ostaje u EU/EEA.

2. Ukidanje ne sme biti posledica kritičnih nedostataka u vezi sa proizvodnjom.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea, uključujući revidirane informacije o leku, ako je primenljivo.

Q.I.a.1 Izmena mesta proizvodnje polaznog materijala/intermedijera koji se koristi u procesu proizvodnje aktivne supstance ili izmena mesta proizvodnje (uključujući, gde je primenljivo, mesta kontrole kvaliteta) aktivne supstance

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

Mesto proizvodnje aktivne supstance ili polaznog materijala ili intermedijera

a) Dodavanje ili zamena mesta proizvodnje aktivne supstance ili intermedijera

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 5, 6

IAIN

b) Dodavanje ili zamena mesta proizvodnje aktivne supstance ili intermedijera, koje zahteva značajno ažuriranje odgovarajućeg dela dosijea o aktivnoj supstanci, npr. gde se primenjuje suštinski različit put sinteze ili uslovi proizvodnje, koji mogu uticati na važne karakteristike kvaliteta aktivne supstance, kao što su kvalitativni i/ili kvantitativni profil nečistoća koji zahteva kvalifikaciju ili fizičko-hemijske osobine koje utiču na bioraspoloživost

II

c) Dodavanje ili zamena mesta proizvodnje polaznog materijala koji se koristi u proizvodnji aktivne supstance ili reagensa koji se mora navesti u dosijeu

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 6

IA

d) Dodavanje ili zamena mesta proizvodnje:

– biološke aktivne supstance

– biološkog polaznog materijala/reagensa/sirovine /intermedijera koji se koristi u proizvodnji biološke aktivne supstance, a koji može imati značajan uticaj na kvalitet, bezbednost ili efikasnost leka

– materijala za koji je neophodna procena bezbednosti na viruse i/ili TSE rizika

II

e) Dodavanje ili zamena novog dobavljača biljnog polaznog materijala ili novog mesta proizvodnje biljne aktivne supstance koje koristi istu ili različitu metodu proizvodnje biljaka (tj. uzgoj ili prikupljanje iz prirode)

1, 4, 5, 6, 7, 8

IB

f) Dodavanje mesta proizvodnje aktivne supstance za koje se dostavlja glavni dosije o aktivnoj supstanci (ASMF)

II

g) Dodavanje ili zamena mesta proizvodnje odgovornog za sterilizaciju aktivne supstance korišćenjem Ph. Eur. metode

1, 2, 4, 9

IB

h) Dodavanje ili zamena mesta proizvodnje odgovornog za mikronizaciju aktivne supstance

2, 4

1, 4, 5

IA

Kontrola kvaliteta aktivne supstance ili polaznog materijala ili intermedijera

i) Dodavanje ili zamena mesta gde se obavlja kontrola kvaliteta/ispitivanje serije aktivne supstance ili polaznog materijala/intermedijera koji se koristi u proizvodnji biološke aktivne supstance primenom biološkog/imunološkog/imunohemijskog analitičkog postupka

1, 9, 10

IB

j) Dodavanje ili zamena mesta gde se obavlja kontrola kvaliteta/ispitivanje serije

– aktivne supstance

– intermedijera aktivne supstance

– polaznog materijala biološke aktivne supstance primenom fizičko-hemijskih i/ili mikrobioloških analitičkih postupaka

5, 6

1

IA

Ostalo

k) Dodavanje ili zamena mesta skladištenja glavne banke ćelija i/ili radnih banki ćelija

7

1

IA

Uslovi

1. Za polazne materijale, specifikacije i analitički postupci su identični onima koji su već odobreni. Za intermedijere i aktivne supstance, specifikacije (uključujući procesne kontrole, analitičke postupke), način pripreme (uključujući veličinu serije) i detaljni put sinteze su identični onima koji su već odobreni.

Za biljne aktivne supstance, geografsko poreklo, proizvodnja biljnog polaznog materijala/biljne supstance i proces proizvodnje biljne aktivne supstance su isti kao i oni koji su već odobreni.

2. Aktivna supstanca nije biološka ili sterilna supstanca.

3. Kada se u procesu koriste materijali humanog ili životinjskog porekla, proizvođač ne koristi nijednog novog dobavljača za koga je potrebna procena bezbednosti na viruse ili usklađenosti sa važećim preporukama smernice Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products.

4. Specifikacija veličine čestica aktivne supstance i odgovarajući analitički postupak ostaju isti.

5. Transfer metoda sa starog na novo mesto je uspešno obavljen.

6. Analitički postupak nije biološki/imunološki/imunohemijski postupak.

7. Za glavnu banku ćelija i/ili radne banke ćelija, uslovi čuvanja su identični onima koji su već odobreni.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

2. Izjava nosioca dozvole za lek (i nosioca ASMF-a, ako je primenljivo) da su polazni materijal (specifikacije i analitički postupci) i put sinteze, postupci kontrole kvaliteta i specifikacije aktivne supstance i intermedijera koji se koriste u procesu proizvodnje aktivne supstance isti kao i oni koji su već odobreni.

Za biljne aktivne supstance, izjava da su geografsko poreklo, proizvodnja biljnog polaznog materijala/biljne supstance i proces proizvodnje biljne aktivne supstance isti kao i oni koji su već odobreni.

3. TSE Ph. Eur. sertifikat o usklađenosti za bilo koji novi izvor materijala ili, gde je primenljivo, dokument koji potvrđuje da je izvor materijala koji je TSE rizičan prethodno procenjen od strane nadležnog organa i da je pokazano da je u skladu sa važećim preporukama smernice Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products. Sledeće informacije treba navesti za svaki takav materijal: naziv proizvođača, vrste i tkiva od kojih je materijal dobijen, zemlju porekla životinja, upotrebu materijala i prethodno odobrenje. Za centralizovani postupak, ove informacije treba da budu uključene u ažuriranu TSE tabelu A (i B, ako je primenljivo).

4. Podaci o analizi serija (u obliku uporedne tabele) za najmanje dve serije (veličine minimum pilot serije) (ili 3 serije (osim ako nije drugačije opravdano) za biološke lekove) aktivne supstance/polaznog materijala sadašnjeg i predloženog proizvođača/mesta proizvodnje.

5. Izjava kvalifikovane osobe (QP) svakog nosioca dozvole za proizvodnju navedenog u zahtevu, gde se aktivna supstanca koristi kao polazni materijal i izjava kvalifikovane osobe (QP) svakog nosioca dozvole za proizvodnju navedenog u zahtevu kao odgovornog za puštanje serije leka u promet. U tim izjavama potrebno je navesti da proizvođač(i) aktivne supstance navedeni u zahtevu rade u skladu sa detaljnim smernicama dobre proizvođačke prakse za polazne materijale. U određenim okolnostima može biti prihvaćena jedna izjava (videti napomenu za varijaciju Q.II.b.1).

6. Gde je primenljivo, izjava proizvođača aktivne supstance da će obavestiti nosioca dozvole za lek o svakoj izmeni u procesu proizvodnje, specifikacijama i analitičkim postupcima za aktivnu supstancu.

7. Za biljni polazni materijal, detaljno poređenje specifikacija i kritičnih atributa kvaliteta biljnog polaznog materijala.

Za biljnu aktivnu supstancu, detaljno poređenje specifikacija i kritičnih atributa kvaliteta (npr. za ekstrakte: referenca na biljni polazni materijal (uključujući naučni binomni naziv i deo biljke), fizičko stanje, rastvarač za ekstrakciju (priroda i koncentracija), odnos droga/ekstrakt (engl. drug extract ratio, DER) i proces proizvodnje (uključujući postupno poređenje svih faza proizvodnje u tabelarnom obliku).

8. Za dobavljača biljnog polaznog materijala, izjava o dobroj poljoprivrednoj i praksi sakupljanja (engl. GACP declaration) novog dobavljača (i ažurirana QP izjava ako je novi dobavljač uključen i u proizvodnju biljne aktivne supstance).

9. Odgovarajući dokaz da je predloženo mesto u skladu sa dobrom proizvođačkom praksom za predmetne proizvodne postupke i/ili postupke ispitivanja:

– za mesto unutar EU/EEA: kopija važeće dozvole za proizvodnju ili ako ne postoji dozvola za proizvodnju, GMP sertifikat izdat u poslednje 3 godine od strane relevantnog nadležnog organa. Dovoljno je upućivanje (referenca) na bazu podataka EudraGMP. Za mesto u trećoj zemlji ako je ta zemlja s EU sklopila sporazum o međusobnom priznavanju (engl. mutual recognition agreement, MRA) dobre proizvođačke prakse ili drugi relevantni sporazum o dobroj proizvođačkoj praksi: dokaz o usaglašenosti sa GMP izdat u poslednje 3 godine od strane relevantnog lokalnog nadležnog organa.

– za mesto u trećoj zemlji koja nema sklopljen sporazum o međusobnom priznavanju ili drugi relevantni sporazum o dobroj proizvođačkoj praksi: GMP sertifikat koji je u poslednje 3 godine izdat od države članice EEA. Dovoljno je upućivanje (referenca) na bazu podataka EudraGMP.

10. Protokoli za transfer analitičkih postupaka u skladu sa Eudralex Volume 4, poglavljem 6, članom 6.39 (u kojima se unapred utvrđuju kriterijumi prihvatljivosti) sa starog na novo mesto (ili novu kontrolnu laboratoriju).

Q.I.a.2 Izmena procesa proizvodnje aktivne supstance, intermedijera aktivne supstance ili polaznih materijala za biološku aktivnu supstancu

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Manja izmena procesa proizvodnje

1, 2, 3, 4, 5

1, 2, 3, 4

IA

b) Značajna izmena procesa proizvodnje koja može imati značajan uticaj na kvalitet, bezbednost ili efikasnost leka

II

c) Izmena geografskog porekla biljnog polaznog materijala i/ili proizvodnje biljne supstance

1, 2, 3, 4, 5

IB

d) Manja izmena zatvorenog dela (engl. restricted part) glavnog dosijea o aktivnoj supstanci (ASMF-a)

1, 2, 3, 6

IB

e) Ukidanje procesa proizvodnje

6, 7

1

IA

Uslovi

1. Nema neželjenih izmena kvalitativnog i kvantitativnog profila nečistoća ili fizičko-hemijskih osobina.

2. Za hemijsku aktivnu supstancu: put sinteze ostaje neizmenjen, tj. intermedijeri ostaju isti i nema novih reagenasa, katalizatora ili rastvarača koji se koriste u procesu.

Za biljne aktivne supstance: geografsko poreklo, proizvodnja biljnog polaznog materijala/biljne supstance i proces proizvodnje biljne aktivne supstance ostaju isti.

Za biološku aktivnu supstancu/polazni materijal/intermedijer: faze proizvodnje ostaju iste i nema izmena proizvodnih parametara (kritični i nekritični procesni parametri (PP) i procesne kontrole (IPC)) ili specifikacija polaznih materijala, intermedijera ili aktivne supstance.

Za sve supstance: nema izmena gotovog proizvoda.

3. Specifikacije aktivne supstance ili intermedijera ostaju nepromenjene.

4. Izmena je u potpunosti opisana u otvorenom delu (engl. open (applicant’s) part) glavnog dosijea o aktivnoj supstanci (ASMF-a), ako je primenljivo.

5. Izmena nije posledica neočekivanih događaja koji su se desili tokom proizvodnje ili problema vezanih za stabilnost i nije posledica problema vezanih za bezbednost ili kvalitet.

6. Ukidanje ne sme da bude posledica kritičnih nedostataka u proizvodnji.

7. Treba da ostane najmanje jedan proces proizvodnje, koji je prethodno odobren.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

2. Podaci o analizi serija (u obliku uporedne tabele) za najmanje dve serije (veličine minimum pilot serije) aktivne supstance ili intermedijera, ako je primenljivo, proizvedenih u skladu sa trenutno odobrenim i predloženim procesom.

3. Kopija odobrenih specifikacija aktivne supstance (kao prilog obrasca zahteva).

4. Izjava nosioca dozvole za lek da je sprovedena procena i da manje izmene ne utiču na kvalitet, bezbednost ili efikasnost aktivne supstance/gotovog proizvoda (npr. manje izmene opisa procesa proizvodnje bez stvarne izmene procesa, kao što su detaljni podaci o reagensima (npr. puferi, priprema medijuma). Za biljne polazne materijale/aktivne supstance, ova procena treba da uključuje detaljno poređenje karakteristika procesa koje utiču na kvalitet (npr. za ekstrakte: vreme ekstrakcije, temperatura, pritisak).

5. U slučaju biljnih polaznih materijala, ažurirana izjava o dobroj poljoprivrednoj i praksi sakupljanja (engl. GACP declaration) i izjava nosioca dozvole za lek da proces proizvodnje biljne aktivne supstance ostaje isti.

6. Izjava nosioca dozvole za lek (i nosioca ASMF-a, ako je primenljivo) da nema izmena kvalitativnog i kvantitativnog profila nečistoća ili fizičko-hemijskih osobina, da put sinteze ostaje isti i da specifikacije aktivne supstance ili intermedijera ostaju nepromenjene.

Napomena za Q.I.a.2.b: Za hemijske aktivne supstance, ovo se odnosi na značajne izmene puta sinteze ili uslova proizvodnje koji mogu uticati na važne karakteristike kvaliteta aktivne supstance, kao što su kvalitativni i/ili kvantitativni profil nečistoća koji zahteva kvalifikaciju ili fizičko-hemijske osobine koje utiču na bioraspoloživost.

Q.I.a.3 Izmena veličine serije (uključujući opsege veličina serija) aktivne supstance ili intermedijera koji se koristi u procesu proizvodnje aktivne supstance

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Povećanje prvobitno odobrene veličine serije

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

1, 2, 3

IA

b) Smanjenje odobrene veličine serije

1, 2, 3, 4, 5, 6, 8

1, 2, 3

IA

c) Izmena veličine serije biološke aktivne supstance/intermedijera koja zahteva procenu uporedivosti

II

d) Veličina serije biološke aktivne supstance/intermedijera je povećana/smanjena bez promene procesa (npr. udvostučavanje linije)

1, 2, 4

IB

Uslovi

1. Sve izmene načina proizvodnje su samo one koje su potrebne radi povećanja ili smanjenja veličine serije, npr. upotreba opreme različitog kapaciteta.

2. Za predloženu veličinu serije treba da budu dostupni rezultati ispitivanja najmanje dve serije u skladu sa specifikacijama.

3. Aktivna supstanca nije biološka supstanca.

4. Izmena nema negativan uticaj na reproduktivnost procesa.

5. Izmena je u potpunosti opisana u otvorenom delu (engl. open (applicant’s) part) glavnog dosijea o aktivnoj supstanci (ASMF-a), ako je primenljivo.

6. Specifikacije aktivne supstance/intermedijera ostaju iste, a strategija za kontrolu nečistoća je preispitana i ostaje odgovarajuća.

7. Aktivna supstanca nije sterilna.

8. Izmena nije posledica neočekivanih događaja koji su se desili tokom proizvodnje ili problema vezanih za stabilnost.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

2. Podaci o analizi serija (u obliku uporedne tabele) za najmanje dve proizvodne serije aktivne supstance ili intermedijera, ako je primenljivo, proizvedene u skladu sa trenutno odobrenim i predloženim veličinama. Za predloženu veličinu serije biološke aktivne supstance treba da budu dostupni podaci o analizi serija za tri serije (osim ako nije drugačije opravdano).

3. Izjava nosioca dozvole za lek (i nosioca ASMF-a, ako je primenljivo) da su izmene načina proizvodnje samo one koje su potrebne radi povećanja ili smanjenja veličine serije, npr. upotreba opreme različitog kapaciteta, da izmena nema negativan uticaj na reproduktivnost procesa, da nije posledica neočekivanih događaja koji su se desili tokom proizvodnje ili problema vezanih za stabilnost i da specifikacije aktivne supstance/intermedijera ostaju nepromenjene.

4. Za biološku aktivnu supstancu, obrazloženje da nije potrebna procena uporedivosti.

Q.I.a.4 Izmena procesnih kontrola koje se primenjuju tokom proizvodnje aktivne supstance, intermedijera aktivne supstance ili polaznih materijala za biološku aktivnu supstancu

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Manja izmena graničnih vrednosti procesnih kontrola

1, 2, 3, 4, 5

1, 2

IA

b) Dodavanje nove procesne kontrole i graničnih vrednosti sa odgovarajućim analitičkim postupkom

1, 2, 5, 6

1, 2, 3, 4, 5

IA

c) Ukidanje beznačajne ili zastarele procesne kontrole

1, 2, 5, 7, 8

1, 2, 6

IA

d) Proširenje odobrenih graničnih vrednosti procesnih kontrola, koje može imati značajan uticaj na ukupni kvalitet aktivne supstance

II

e) Ukidanje testa procesne kontrole koji može imati značajan uticaj na ukupni kvalitet aktivne supstance

II

f) Izmena analitičkog postupka za procesnu kontrolu

2, 4, 5, 9, 10

1

IA

g) Zamena procesne kontrole sa odgovarajućim analitičkim postupkom

1, 2, 3, 4, 5

IB

Uslovi

1. Izmena nije posledica obaveze iz prethodnih procena da se preispitaju granične vrednosti procesnih kontrola (npr. obaveze iz postupka izdavanja dozvole za lek ili varijacije tipa II).

2. Izmena nije posledica neočekivanih događaja koji su se desili tokom proizvodnje i nije posledica problema vezanih za bezbednost ili kvalitet (npr. detektovanje nove nekvalifikovane nečistoće ili izmena graničnih vrednosti za ukupne nečistoće).

3. Izmene moraju biti u okviru trenutno odobrenih graničnih vrednosti.

4. Analitički postupak ostaje isti ili su izmene analitičkog postupka manje (npr. izmena dužine kolone ili temperature, ali ne i vrste kolone ili metode).

5. Izmena je u potpunosti opisana u otvorenom delu (engl. open (applicant’s) part) glavnog dosijea o aktivnoj supstanci (ASMF-a), ako je primenljivo.

6. Nijedan novi analitički postupak ne odnosi se na novu nestandardnu tehniku ili na standardnu tehniku koja se koristi na nov način.

7. Procesna kontrola se ne odnosi na kritični atribut, na primer:

– određivanje sadržaja,

– čistoću,

– nečistoće (osim kada se rastvarač više ne koristi u proizvodnji aktivne supstance),

– kritičnu fizičku karakteristiku (na primer: veličinu čestica, nasipnu ili tapkanu gustinu),

– test identifikacije, ili

– sadržaj vode.

8. Izmena nije povezana sa revizijom strategije za kontrolu sa namerom da se ispitivanje parametara i atributa (kritičnih ili nekritičnih) svede na najmanju moguću meru.

9. Novi analitički postupak nije biološki/imunološki/imunohemijski postupak.

10. Odgovarajuće studije su sprovedene u skladu sa relevantnim smernicama i pokazuju da je ažurirani analitički postupak barem ekvivalentan prethodnom analitičkom postupku.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

2. Uporedna tabela sadašnjih i predloženih procesnih kontrola i graničnih vrednosti.

3. Detaljni podaci o novoj nefarmakopejskoj analitičkoj metodi i validaciji, gde je primenljivo.

4. Podaci o analizi serija za dve proizvodne serije aktivne supstance za sve atribute specifikacije.

5. Obrazloženje nosioca dozvole za lek ili nosioca ASMF-a, ako je primenljivo, za novu procesnu kontrolu i granične vrednosti.

6. Obrazloženje/procena rizika nosioca dozvole za lek ili nosioca ASMF-a, ako je primenljivo, koja pokazuje da su procesne kontrole beznačajne ili zastarele.

Q.I.a.5 Izmene aktivne supstance sezonske, predpandemijske ili pandemijske vakcine protiv humanog gripa

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Zamena soja/sojeva u sezonskoj, predpandemijskoj ili pandemijskoj vakcini protiv humanog gripa

II

Q.I.a.6 Izmene aktivne supstance vakcine protiv humanog korona virusa ili druge vakcine koja ima potencijal da odgovori na vanrednu situaciju u oblasti javnog zdravlja

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Zamena ili, uz saglasnost nadležnih organa, dodavanje serotipa, soja, antigena ili kodirajuće sekvence ili kombinacije serotipova, sojeva, antigena ili kodirajuće sekvence za vakcinu protiv humanog korona virusa ili drugu vakcinu koja ima potencijal da odgovori na vanrednu situaciju u oblasti javnog zdravlja

II

b) Brisanje serotipa, soja, antigena ili kodirajuće sekvence ili kombinacije serotipova, sojeva, antigena ili kodirajuće sekvence za vakcinu protiv humanog korona virusa ili drugu vakcinu koja ima potencijal da odgovori na vanrednu situaciju u oblasti javnog zdravlja

1, 2, 3, 4

IB

Dokumentacija

1. Izjava da je/su preostala(e) prezentacija(e) leka adekvatna(e) za uputstva za doziranje i trajanje lečenja kako je navedeno u sažetku karakteristika leka, a ukidanje je u načelu dogovoreno sa Agencijom.

2. Izmene odgovarajućih delova dosijea, po potrebi.

3. Izjava da serotip, soj, antigen ili kodirajuća sekvenca više nisu odgovarajući u odnosu na epidemiološki razvoj humanog virusa od značaja.

4. Revidirane informacije o leku.

Q.I.b.1 Izmena atributa specifikacije i/ili kriterijuma prihvatljivosti za aktivnu supstancu, polazni materijal/reagens/intermedijer koji se koriste u procesu proizvodnje aktivne supstance

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Izmena unutar kriterijuma prihvatljivosti specifikacije za gotov proizvod koji podleže postupku puštanja serije leka u promet nadležnog tela za kontrolu (engl. Official Control Authority Batch Release)

1, 2, 3

1, 2

IAIN

b) Izmena unutar kriterijuma prihvatljivosti specifikacije

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

c) Dodavanje novog atributa specifikacije sa odgovarajućim analitičkim postupkom i kriterijumom prihvatljivosti

1, 2, 4, 5, 6

1, 2, 3, 4, 5

IA

d) Ukidanje beznačajnog ili zastarelog atributa specifikacije

1, 2, 4, 7, 8

1, 2, 6

IA

e) Ukidanje atributa specifikacije koji može imati značajan uticaj na ukupni kvalitet aktivne supstance i/ili gotovog proizvoda

II

f) Izmena izvan kriterijuma prihvatljivosti specifikacije za aktivnu supstancu

II

g) Izmena izvan kriterijuma prihvatljivosti specifikacije za polazni materijal/reagens/intermedijer koja može imati značajan uticaj na ukupni kvalitet aktivne supstance i/ili gotovog proizvoda

II

h) Izmena izvan kriterijuma prihvatljivosti specifikacije za polazni materijal/reagens/intermedijer

1, 2, 4, 5

IB

i) Izmena atributa specifikacije za aktivnu supstancu iz internog (engl. in-house) propisa u farmakopeju koja nije u zvaničnoj upotrebi u EU, ako ne postoji monografija u Evropskoj farmakopeji ili nacionalnoj farmakopeji države članice EU

1, 2, 3, 4, 5

IB

j) Izmena analitičkog markera ili proširenje kriterijuma prihvatljivosti analitičkog markera (ostali ekstrakti) za biljnu aktivnu supstancu

1, 2, 3, 4, 5

IB

k) Izmena u ispitivanju atributa specifikacije aktivne supstance sa rutinskog na periodično (engl. skip/periodic) ispitivanje i obrnuto

1, 2, 7

IB

l) Zamena atributa specifikacije sa odgovarajućim analitičkim postupkom

1, 2, 3, 4

IB

Uslovi

1. Izmena nije posledica obaveze iz prethodnih procena da se preispitaju kriterijumi prihvatljivosti specifikacije (npr. obaveze iz postupka izdavanja dozvole za lek ili varijacije tipa II).

2. Izmena nije posledica neočekivanih događaja koji su se desili tokom proizvodnje i nije posledica problema vezanih za bezbednost ili kvalitet (npr. nova nekvalifikovana nečistoća ili izmena graničnih vrednosti za ukupne nečistoće).

3. Analitički postupak ostaje isti.

4. Izmena je u potpunosti opisana u otvorenom delu (engl. open (applicant’s) part) glavnog dosijea o aktivnoj supstanci (ASMF-a), ako je primenljivo.

5. Izmena se, za sve materijale, ne odnosi na genotoksičnu nečistoću (uključujući nitrozamine). Ako se odnosi na finalnu aktivnu supstancu, osim za rezidualne rastvarače koji moraju biti u skladu sa ICH graničnim vrednostima, svaka kontrola nove nečistoće treba da bude u skladu sa Ph. Eur. ili nacionalnom farmakopejom države članice EU.

6. Nijedan novi analitički postupak ne odnosi se na novu nestandardnu tehniku ili na standardnu tehniku koja se koristi na nov način.

7. Izmena nije povezana sa revizijom strategije za kontrolu sa namerom da se ispitivanje parametara i atributa (kritičnih ili nekritičnih) svede na najmanju moguću meru.

8. Atribut specifikacije se ne odnosi na kritični atribut, na primer:

– test identifikacije,

– određivanje sadržaja aktivne supstance,

– čistoću,

– nečistoće (osim kada se rastvarač više ne koristi u proizvodnji aktivne supstance),

– kritične fizičke karakteristike (na primer: polimorfizam, veličinu čestica, nasipnu ili tapkanu gustinu),

– ili sadržaj vode.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

2. Uporedna tabela sadašnjih i predloženih specifikacija.

3. Detaljni podaci o svim novim analitičkim postupcima i validaciji, gde je primenljivo.

4. Podaci o analizi serija za dve proizvodne serije (tri proizvodne serije (osim ako je drugačije opravdano) za biološke lekove) odgovarajuće supstance za sve atribute specifikacije.

5. Obrazloženje nosioca dozvole za lek ili nosioca ASMF-a, ako je primenljivo, za novi atribut specifikacije i kriterijume prihvatljivosti.

6. Obrazloženje/procena rizika nosioca dozvole za lek ili nosioca ASMF-a, ako je primenljivo, koji pokazuju da je atribut specifikacije beznačajan ili zastareo.

7. Obrazloženje nosioca dozvole za lek ili nosioca ASMF-a za izmenu u ispitivanju atributa specifikacije. Izmena sa rutinskog na periodično (engl. skip/periodic) ispitivanje opravdana je kada je proces proizvodnje pod kontrolom i podržan je dovoljnom količinom prethodnih podataka koji su u skladu sa specifikacijom ili kako je predviđeno relevantnim smernicama.

Izmena sa periodičnog (engl. skip/periodic) na rutinsko ispitivanje treba da bude podržano analitičkim podacima koji pokazuju da nisu ispunjeni odobreni kriterijumi prihvatljivosti za periodično (engl. skip/periodic) ispitivanje.

Q.I.b.2 Izmena analitičkog postupka za aktivnu supstancu ili polazni materijal/reagens/intermedijer koji se koristi u procesu proizvodnje aktivne supstance

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

Izmena analitičkog postupka za aktivnu supstancu

a) Manja izmena analitičkog postupka za aktivnu supstancu

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b) Ukidanje analitičkog postupka za aktivnu supstancu ukoliko je alternativni postupak već odobren

4, 5

1

IA

c) Uvođenje, zamena ili značajna izmena biološkog/imunološkog/ imunohemijskog analitičkog postupka za aktivnu supstancu

II

d) Ostale izmene analitičkog postupka (uključujući zamenu ili dodavanje) za aktivnu supstancu

1, 2

IB

Izmena analitičkog postupka za polazni materijal/reagens/intermedijer koji se koristi u procesu proizvodnje aktivne supstance

e) Manja izmena analitičkog postupka za polazni materijal/reagens/intermedijer

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

f) Ukidanje analitičkog postupka za polazni materijal/reagens/intermedijer ukoliko je alternativni analitički postupak već odobren

4, 5

1

IA

g) Uvođenje, zamena ili izmena biološkog/imunološkog/ imunohemijskog analitičkog postupka za polazni materijal/reagens/intermedijer, koji se koristi u procesu proizvodnje aktivne supstance

1, 2

IB

h) Ostale izmene analitičkog postupka (uključujući zamenu ili dodavanje) za polazni materijal/reagens/intermedijer

1, 2, 4, 6, 7

1, 2

IA

Uslovi

1. Odgovarajuće studije validacije su sprovedene u skladu sa odgovarajućim smernicama i te studije pokazuju da je ažurirani analitički postupak barem ekvivalentan prethodnom analitičkom postupku.

2. Nema izmena graničnih vrednosti za ukupne nečistoće; nisu detektovane nove nekvalifikovane nečistoće.

3. Analitička metoda mora da ostane ista (npr. promenjena je dužina kolone ili temperatura, ali ne i vrsta kolone ili metoda).

4. Izmena je u potpunosti opisana u otvorenom delu (engl. open (applicant’s) part) glavnog dosijea o aktivnoj supstanci (ASMF-a), ako je primenljivo.

5. Za atribut specifikacije već je odobren alternativni analitički postupak.

6. Nijedan novi analitički postupak ne odnosi se na novu nestandardnu tehniku ili na standardnu tehniku koje se koristi na nov način.

7. Analitički postupak nije biološki/imunološki/imunohemijski postupak.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu), uključujući opis analitičke metodologije, sažeti prikaz podataka validacije, ažurirane specifikacije.

2. Uporedni rezultati validacije ili ako je opravdano, rezultati uporedne analize koji pokazuju da su trenutno odobreni analitički postupak i predloženi ekvivalentni. Ovaj zahtev se ne primenjuje u slučaju dodavanja novog analitičkog postupka osim ako se novi analitički postupak dodaje kao alternativni postupak postojećem.

Q.I.b.3 Izmena internog (engl. in-house) referentnog standarda/preparata za biološku aktivnu supstancu

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Zamena internog (engl. in-house) referentnog standarda/preparata koja nije obuhvaćena odobrenim protokolom kvalifikacije (1)

II

b) Zamena internog (engl. in-house) referentnog standarda/preparata koja nije obuhvaćena odobrenim protokolom kvalifikacije, gde su dostupni rezultati ispitivanja uporedivosti korišćenjem sadašnjeg i predloženog referentnog standarda/preparata

1, 2

IB

c) Uvođenje protokola kvalifikacije za pripremu/zamenu internog (engl. in-house) referentnog standarda ili preparata (2)

II

d) Značajna izmena protokola kvalifikacije za pripremu/zamenu internog (engl. in-house) referentnog standarda ili preparata koja može imati značajan uticaj na kvalitet, bezbednost ili efikasnost aktivne supstance

II

e) Ostale izmene protokola kvalifikacije za pripremu/zamenu internog (engl. in-house) referentnog standarda ili preparata

1

IB

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu), uključujući opis proizvodnje i kvalifikacije novog internog (engl. in-house) referentog standarda.

2. Rezultati uporednih ispitivanja, koji pokazuju da su sadašnji i predloženi interni (engl. in-house) referentni standard ekvivalentni.

(1) Napomena: Ostale izmene internih (engl. in-house) referentnih standarda/preparata ili izmene u vezi sa njima, koje nisu obuhvaćene odobrenim protokolom, treba klasifikovati po analogiji sa odgovarajućim izmenama koje utiču na biološku aktivnu supstancu/gotov proizvod.

(2) Napomena: Nakon odobrenja varijacije za protokol kvalifikacije, uvođenje novog referentnog standarda za biološku aktivnu supstancu/gotov proizvod ili produženje njegovog re-test perioda/perioda čuvanja, u skladu sa odobrenim protokolom kvalifikacije, biće obuhvaćeno postojećim sistemom obezbeđenja kvaliteta i stoga neće biti potrebe za podnošenjem varijacije sve dok su ispunjeni svi odobreni kriterijumi prihvatljivosti.

Q.I.c.1 Izmene unutrašnjeg pakovanja aktivne supstance

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Izmene unutrašnjeg pakovanja aktivne supstance koja nije u tečnom stanju

1, 2, 3

1, 2, 3, 4

IA

b) Izmene unutrašnjeg pakovanja sterilne tečne aktivne supstance

II

c) Izmene unutrašnjeg pakovanja nesterilne tečne aktivne supstance

1, 2, 4, 5

IB

d) Ukidanje jednog od odobrenih unutrašnjih pakovanja aktivne supstance

4

1

IA

Uslovi

1. Predloženi materijal za pakovanje mora biti barem ekvivalentan odobrenom materijalu u pogledu njegovih relevantnih svojstava.

2. Započete su odgovarajuće studije stabilnosti u skladu sa ICH uslovima i odgovarajući parametri stabilnosti su procenjeni na najmanje dve pilot ili proizvodne serije, a podnosilac zahteva u trenutku implementacije raspolaže zadovoljavajućim podacima o stabilnosti za period od najmanje tri meseca. Međutim, ukoliko je predloženo pakovanje otpornije od odobrenog, podaci o stabilnosti za period od tri meseca ne moraju još biti dostupni. Ove studije moraju biti završene i podaci se moraju bez odlaganja dostaviti Agenciji ukoliko su rezultati izvan ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe, odnosno re-test perioda (sa predloženim korektivnim merama).

3. Aktivna supstanca nije sterilna aktivna supstanca ili biološka aktivna supstanca.

4. Mora da ostane najmanje jedno pakovanje adekvatno za skladištenje aktivne supstance u odobrenim uslovima čuvanja.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

2. Odgovarajući podaci o novom pakovanju (npr. uporedni podaci o propustljivosti npr. za O2, CO2, vlagu). Gde je primenjivo, neophodno je dostaviti dokaz da ne dolazi do interakcije između sadržaja pakovanja i materijala pakovanja koja može imati uticaja na kvalitet aktivne supstance (npr. nema migracije komponenti predloženog materijala u sadržaj ili gubitka komponenti leka u pakovanje), uključujući potvrdu da je materijal u skladu sa odgovarajućim farmakopejskim zahtevima ili propisima Evropske unije o plastičnim materijalima i predmetima koji dolaze u kontakt s hranom.

3. Izjava nosioca dozvole za lek ili nosioca ASMF-a, ako je primenljivo, da su započete studije stabilnosti u skladu sa ICH uslovima (uz navođenje brojeva predmetnih serija) i da je, prema potrebi, nosilac dozvole u trenutku implementacije raspolagao potrebnim minimalnim zadovoljavajućim podacima o stabilnosti i da raspoloživi podaci nisu ukazivali na postojanje problema. Takođe je neophodno dati garanciju da će studije biti završene i da će podaci bez odlaganja biti dostavljeni Agenciji ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim korektivnim merama).

4. Poređenje sadašnjih i predloženih specifikacija unutrašnjeg pakovanja, ako je primenljivo.

5. Rezultati studija stabilnosti koje su sprovedene u skladu sa ICH uslovima i u kojima su odgovarajući parametri stabilnosti procenjeni za najmanje dve pilot ili proizvodne serije, koji obuhvataju period od najmanje 3 meseca, i data je garancija da će studije biti završene i da će podaci bez odlaganja biti dostavljeni Agenciji ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog re-test perioda (sa predloženim korektivnim merama).

Q.I.c.2 Izmena atributa specifikacije i/ili kriterijuma prihvatljivosti za unutrašnje pakovanje aktivne supstance

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Izmena kriterijuma prihvatljivosti specifikacije

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b) Dodavanje novog atributa u specifikaciju sa odgovarajućim analitičkim postupkom

1, 2, 5

1, 2, 3, 4

IA

c) Ukidanje beznačajnog ili zastarelog atributa specifikacije

1, 2, 6

1, 2, 5

IA

d) Zamena atributa specifikacije sa odgovarajućim analitičkim postupkom

1, 2, 3

IB

Uslovi

1. Izmena nije posledica obaveza iz prethodnih procena da se preispitaju kriterijumi prihvatljivosti specifikacije (npr. obaveze iz postupka izdavanje dozvole za lek ili varijacije tipa II), osim ako je prethodno procenjena i odobrena kao deo mere daljeg praćenja.

2. Izmena nije posledica neočekivanih događaja koji su se desili tokom proizvodnje materijala za pakovanje ili problema vezanih za stabilnost tokom skladištenja aktivne supstance i nije posledica problema vezanih za bezbednost ili kvalitet.

3. Izmena treba da bude unutar opsega trenutno odobrenih kriterijuma prihvatljivosti.

4. Analitički postupak ostaje isti ili su izmene analitičkog postupka manje.

5. Nijedan novi analitički postupak ne odnosi se na novu nestandardnu tehniku ili na standardnu tehniku koje se koristi na nov način.

6. Izmena nije povezana sa revizijom strategije za kontrolu sa namerom da se ispitivanje parametara i atributa (kritičnih ili nekritičnih) svede na najmanju moguću meru.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

2. Uporedna tabela sadašnjih i predloženih specifikacija.

3. Detaljni podaci o svim novim analitičkim postupcima i validaciji, gde je primenljivo.

4. Obrazloženje od nosioca dozvole za lek ili nosioca ASMF-a, ako je primenljivo, za novi atribut specifikacije i kriterijume prihvatljivosti.

5. Obrazloženje/procena rizika od nosioca dozvole za lek ili nosioca ASMF-a, ako je primenljivo, koja pokazuje da je atribut specifikacije beznačajan ili zastarelo.

Q.I.c.3 Izmena analitičkog postupka za unutrašnje pakovanje aktivne supstance

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Manja izmena odobrenog analitičkog postupka

1, 2, 3

1, 2

IA

b) Ostale izmene analitičkog postupka (uključujući zamenu ili dodavanje)

1, 3

1, 2

IA

c) Ukidanje analitičkog postupka ukoliko je alternativni postupak već odobren

4

1

IA

Uslovi

1. Sprovedene su odgovarajuće studije validacije u skladu sa relevantnim smernicama i pokazuju da je ažurirani analitički postupak barem ekvivalentan prethodnom analitičkom postupku.

2. Analitička metoda ostaje ista (npr. promenjena je dužine kolone ili temperatura, ali ne i vrsta kolone ili metode).

3. Nijedan novi analitički postupak ne odnosi se na novu nestandardnu tehniku ili na standardnu tehniku koje se koristi na nov način.

4. Za atribut specifikacije još uvek postoji registrovan analitički postupak.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu), uključujući opis analitičke metodologije i sažeti prikaz podataka validacije.

2. Uporedni rezultati validacije ili ako je opravdano, rezultati uporedne analize koji pokazuju da su sadašnji analitički postupak i predloženi ekvivalentni. Ovaj zahtev se ne primenjuje u slučaju dodavanja novog analitičkog postupka.

Q.I.c.4 Izmena komponente sekundarnog pakovanja aktivne supstance (uključujući zamenu, dodavanje ili ukidanje), ako je navedena u dosijeu

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

1, 2, 3, 4

1

IA

Uslovi

1. Sekundarno pakovanje nema funkcionalnu ulogu u stabilnosti aktivne supstance, a ako je ima, ne pruža manju zaštitu od već odobrenog pakovanja.

2. Izmenjena komponenta pakovanja mora biti odgovarajuća za skladištenje aktivne supstance u odobrenim uslovima.

3. Izmena ne sme biti posledica kritičnih nedostataka stare komponente pakovanja.

4. Izmena nije posledica neočekivanih događaja koji su se desili tokom proizvodnje ili problema vezanih za stabilnost tokom skladištenja aktivne supstance.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

Q.I.d.1 Izmena perioda reanalize (re-test perioda)/perioda čuvanja ili uslova čuvanja aktivne supstance ili intermedijera koji se koriste u procesu proizvodnje biološke aktivne supstance

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Re-test period/period čuvanja

1. Skraćenje re-test perioda/perioda čuvanja

1

1, 2, 3, 4

IA

2. Uvođenje re-test perioda/perioda čuvanja

1, 2, 3

IB

3. Produženje re-test perioda/perioda čuvanja na osnovu ekstrapolacije ili modeliranja stabilnosti koje nije u skladu sa odgovaraćim smernicama za stabilnost

II

4. Produženje re-test perioda/perioda čuvanja podržano podacima u realnom vremenu (engl. real time data) koji nisu u skladu s odobrenim protokolom za ispitivanje stabilnosti ili produženje na osnovu ekstrapolacije podataka o stabilnosti u skladu sa odgovarajućim smernicama za stabilnost

1, 3

IB

5. Produženje re-test perioda/perioda čuvanja podržano podacima u realnom vremenu (engl. real time data) koji su u potpunosti u skladu sa protokolom za ispitivanje stabilnosti

2

1, 2, 3

IA

b) Uslovi čuvanja

1. Uvođenje strožijih uslova čuvanja

1, 3

1, 2, 3

IA

2. Izmena uslova čuvanja

1, 2, 3

IB

c) Izmena odobrenog protokola za ispitivanje stabilnosti

1, 4

1, 4

IA

Uslovi

1. Izmena nije posledica neočekivanih događaja koji su se desili tokom proizvodnje ili problema vezanih za stabilnost.

2. Studije stabilnosti su sprovedene u skladu sa trenutno odobrenim protokolom za ispitivanje stabilnosti. Dostavljaju se podaci studija stabinosti koji obuhvataju predviđeni vremenski period (engl. real time data). Sve serije ispunjavaju unapred definisanu specifikaciju u svim vremenskim tačkama. Nisu uočeni neočekivani trendovi.

3. Fizičko stanje aktivne supstance se nije promenilo.

4. Izmene se ne odnose na proširenje kriterijuma prihvatljivosti ispitivanih parametara, ukidanje parametara relevantnih za stabilnost ili smanjenje učestalosti ispitivanja.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu). Mora da sadrži rezultate odgovarajućih studija stabilnosti u realnom vremenu, sprovedenih u skladu sa odgovarajućim smernicama za stabilnost na tri pilot ili proizvodne serije aktivne supstance ili intermedijera u odobrenom materijalu za pakovanje.

2. Potvrda da su studije stabilnosti sprovedene prema trenutno odobrenom protokolu. Studije moraju pokazati da su odobrene relevantne specifikacije i dalje ispunjene.

3. Kopija odobrenih specifikacija aktivne supstance (kao prilog obrasca zahteva).

4. Obrazloženje predloženih izmena.

Q.I.e.1 Uvođenje novog design space ili method operable design range (MODR) ili proširenje odobrenog design space za aktivnu supstancu

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Novi design space za jedan ili više postupaka u procesu proizvodnje aktivne supstance, uključujući procesne kontrole koje proizilaze iz njih i/ili analitičke postupke

1, 2, 3

II

b) Novi design space za analitički postupak za polazni materijal/reagens/intermedijer i/ili aktivnu supstancu

1, 2, 3

IB

c) Izmene ili proširenje odobrenog design space za aktivnu supstancu i/ili analitički postupak za polazni materijal/reagens/intermedijer

1, 2, 3

IB

Dokumentacija

1. Razvijen je design space u skladu sa odgovarajućim evropskim i međunarodnim naučnim smernicama. Rezultati studija sprovedenih tokom razvoja proizvoda, procesa i analitikog razvoja, uključujući procenu rizika i multivarijantne studije ili modeliranje procesa, ako je primenljivo, koji pokazujuju da je postignuto sistematsko razumevanje uticaja atributa materijala i parametara procesa na kritične atribute kvaliteta aktivne supstance.

2. Opis design space u tabelarnom obliku i/ili u obliku matematičke jednačine, u zavisnosti od toga šta je primenljivo, uključujući promenljive (atributi materijala i procesni parametri, ako je primenljivo) sa predloženim opsezima i graničnim vrednostima.

3. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

Q.I.e.2 Uvođenje protokola za upravljanje izmenama nakon odobrenja (engl. post-approval change management protocol, PACMP) koji se odnosi na aktivnu supstancu

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

1, 2, 3

II

Dokumentacija

1. Detaljan opis predložene izmene.

2. Protokol za upravljanje izmenama nakon odobrenja koji se odnosi na aktivnu supstancu.

3. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

Q.I.e.3 Ukidanje protokola za upravljanje izmenama nakon odobrenja (engl. post-approval change management protocol, PACMP) koji se odnosi na aktivnu supstancu

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

1

1, 2

IA

Uslovi

1. Ukidanje protokola za upravljanje izmenama nakon odobrenja koji se odnosi na aktivnu supstancu nije posledica neočekivanih događaja ili rezultata koji nisu u skladu sa specifikacijom tokom implementacije izmene(a) opisane(ih) u protokolu i ne utiče na već odobrene informacije u dosijeu.

Dokumentacija

1. Obrazloženje za predloženo ukidanje.

2. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

Q.I.e.4 Izmene protokola za upravljanje izmenama nakon odobrenja (engl. post-approval change management protocol, PACMP)

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Značajne izmene odobrenog protokola za upravljanje izmenama nakon odobrenja

II

b) Manje izmene protokola za upravljanje izmenama nakon odobrenja kojima se ne menja strategija definisana u protokolu

1

IB

Dokumentacija

1. Izjava da se izmenama ne menja opšta/sveukupna strategija definisana u protokolu i da nisu šire od trenutno odobrenog protokola.

Q.I.e.5 Implementacija izmena predviđenih u protokolu za upravljanje izmenama nakon odobrenja (engl. post-approval change management protocol, PACMP)

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Implementacija izmena predviđenih u PACMP varijacijom tipa IA

1

1, 2, 3

IA

b) Implementacija izmena predviđenih u PACMP varijacijom tipa IAIN

2

1, 2, 3, 4

IAIN

c) Implementacija izmena predviđenih u PACMP varijacijom tipa IB

1, 2, 3, 4

IB

Uslovi

1. Predložena izmena je u potpunosti sprovedena u skladu sa protokolom za upravljanje izmenama nakon odobrenja, kojim je propisano prijavljivanje ove izmene u roku od 12 meseci nakon implementacije.

2. Predložena izmena je u potpunosti sprovedena u skladu sa protokolom za upravljanje izmenama nakon odobrenja, kojim je propisano prijavljivanje ove izmene bez odlaganja nakon implementacije.

Dokumentacija

1. Referenca na protokol za upravljanje izmenama nakon odobrenja.

2. Izjava da je izmena u skladu sa odobrenim protokolom za upravljanje izmenama nakon odobrenja i da su rezultati ispitivanja u skladu sa kriterijumima prihvatljivosti navedenim u protokolu (*).

3. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

4. Rezultati ispitivanja sprovedenih u skladu sa protokolom za upravljanje izmenama nakon odobrenja.

Napomena: (*) Ukoliko kriterijumi prihvatljivosti i/ili drugi uslovi u protokolu nisu ispunjeni, izmena se ne može implementirati kao varijacija ove kategorije i umesto toga treba je podneti kao varijaciju odgovarajuće kategorije bez PACMP-a.

Q.I.e.6 Uvođenje dokumenta o upravljanju životnim ciklusom proizvoda (engl. product lifecycle management document, PLCM) koji se odnosi na aktivnu supstancu

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

1, 2, 3

II

Dokumentacija

1. Sadržaj dokumenta o upravljanju životnim ciklusom proizvoda izrađen je u skladu sa odgovarajućim evropskim i međunarodnim naučnim smernicama. Rezultati studija sprovedenih tokom razvoja proizvoda, procesa i analitičkog razvoja (npr. interakcija različitih parametara, uključujući procenu rizika i multivarijantne studije, ako je primenljivo) koji pokazuju, gde je primenljivo, da je postignuto sistematsko razumevanje načina na koji atributi materijala i procesni parametri utiču na kritične atribute kvaliteta aktivne supstance.

2. Dokument o upravljanju životnim ciklusom proizvoda uključuje opis atributa materijala, atributa kvaliteta i procesnih parametara (ili parametara analitičkog postupka), njihovih predloženih graničnih vrednosti i opsega, kao i kategorija za prijavljivanje budućih varijacija, u tabelarnom obliku.

3. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

Q.I.e.7 Izmene koje se odnose na aktivnu supstancu u skladu sa odobrenim dokumentom o upravljanju životnim ciklusom proizvoda (engl. product lifecycle management document, PLCM)

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Značajna izmena aktivne supstance u skladu sa odobrenim PLCM

1, 2, 3

II

b) Manja izmena aktivne supstance u skladu sa odobrenim PLCM

1

1, 2, 3

IA

c) Manja izmena aktivne supstance u skladu sa odobrenim PLCM

2

1, 2, 3

IAIN

d) Manja izmena aktivne supstance u skladu sa odobrenim PLCM

1, 2, 3

IB

Uslovi

1. Izmena je predviđena u dokumentu o upravljanju životnim ciklusom proizvoda kao varijacija tipa IA koju je potrebno prijaviti u roku od 12 meseci nakon implementacije.

2. Izmena je predviđena u dokumentu o upravljanju životnim ciklusom proizvoda kao varijacija tipa IAIN koju je potrebno bez odlaganja prijaviti nakon implementacije.

Dokumentacija

1. Sažetak i obrazloženje predložene(ih) izmene(a) u kojima se jasno opisuje sadašnje i predloženo stanje i propratna dokumentacija.

2. Ažurirani dokument o upravljanju životnim ciklusom proizvoda (PLCM) sa izmenjenim odgovarajućim delovima.

3. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

Q.I.e.8 Izmene odobrenog dokumenta o upravljanju životnim ciklusom proizvoda (PLCM) koji se odnosi na aktivnu supstancu

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Značajne izmene odobrenog PLCM-a

II

b) Manje izmene odobrenog PLCM-a

1, 2, 3

IB

Dokumentacija

1. Sažetak i obrazloženje predložene(ih) izmene(a) u kojima se jasno opisuje sadašnje i predloženo stanje i propratna dokumentacija.

2. Ažurirani dokument o upravljanju životnim ciklusom proizvoda (PLCM) sa izmenjenim odgovarajućim delovima.

3. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

Q.II.a.1 Izmena ili dodavanje odštampanih, utisnutih (reljefno izdigunutih/udubljenih) ili drugih oznaka, uključujući zamenu ili dodavanje boja (engl. inks) koje se koriste za obeležavanje leka

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Izmene odštampanih, utisnutih (reljefno izdignutih/udubljenih) ili drugih oznaka

1, 2, 3, 4

1

IAIN

b) Izmene podeonih linija (engl. scoring/break lines) namenjenih za podelu na jednake doze

1, 2

IB

Uslovi

1. Specifikacije pri puštanju serije leka u promet i u roku upotrebe leka nisu izmenjene (osim izgleda).

2. Sve boje za obeležavnje (engl. ink) moraju biti u skladu sa odgovarajućom farmaceutskom regulativom.

3. Podeone linije (engl. scoring/break lines) nisu namenjene za podelu na jednake doze.

4. Oznake na leku koje se koriste za razlikovanje jačina ne bi trebalo u potpunosti izbrisati.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu), uključujući detaljan crtež ili pisani opis sadašnjeg i novog izgleda i revidirane informacije o leku, ako je primenjivo.

2. Rezultati odgovarajućih Ph. Eur. testova koji pokazuju uporedivost karakteristika/tačnost doziranja.

Q.II.a.2 Izmena oblika ili dimenzija farmaceutskog oblika

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Tablete, kapsule, supozitorije i vagitorije sa trenutnim oslobađanjem aktivne supstance

1, 2, 3, 4

1, 4

IAIN

b) Gastro-rezistentni farmaceutski oblici, farmaceutski oblici sa modifikovanim ili produženim oslobađanjem aktivne supstance i tablete sa podeonom linijom namenjenom za podelu na jednake doze

1, 2, 3, 4

IB

c) Dodavanje novog kompleta za radiofarmaceutski preparat sa još jednom zapreminom punjenja

II

Uslovi

1. Ukoliko je primenjivo, profil oslobađanja aktivne supstance kod reformulisanog leka uporediv je sa starim profilom. Za biljne lekove, ako oslobađanje aktivne supstance možda nije izvodljivo, vreme raspadljivosti novog leka je uporedivo sa starim vremenom.

2. Specifikacije pri puštanju serije leka u promet i u roku upotrebe leka nisu izmenjene (osim oblika ili dimenzija).

3. Kvalitativni ili kvantitativni sastav i prosečna masa ostaju neizmenjeni.

4. Izmena se ne odnosi na tabletu sa podeonom linijom koja je namenjena za podelu na jednake doze.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu), uključujući detaljan crtež sadašnjeg i predloženog stanja i revidirane informacije o leku, ako je primenjivo.

2. Uporedni podaci o oslobađanju aktivne supstance za najmanje jednu pilot seriju leka sadašnjih i predloženih dimenzija (nema značajnih razlika u pogledu uporedivosti; videti odgovarajuće smernice za ispitivanje bioekvivalentnosti). Za biljne lekove mogu se prihvatiti uporedni podaci o raspadljivosti.

3. Obrazloženje za izostavljanje novog ispitivanja bioekvivalentnosti u skladu sa odgovarajućim smernicama za ispitivanje bioekvivalentnosti.

4. Rezultati odgovarajućih Ph. Eur. testova koji pokazuju uporedivost karakteristika/tačnost doziranja.

Napomena: Za Q.II.a.2.c podnosioci zahteva se podsećaju da je za svaku izmenu „jačine” gotovog proizvoda potrebno podneti varijaciju za koju je potreban novi zahtev za izdavanje dozvole (engl. Extension application).

Q.II.a.3 Izmena u sastavu (ekscipijensi) gotovog proizvoda

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Izmene komponenti aroma ili boja

1. Dodavanje, ukidanje ili zamena

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9

1, 2, 4, 5

IAIN

2. Povećanje ili smanjenje

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b) Ostali ekscipijensi

1. Sve manje izmene kvantitativnog sastava gotovog proizvoda vezano za ekscipijense

1, 2, 4, 8, 9, 10

1, 2, 6

IA

2. Kvalitativne ili kvantitativne izmene jednog ili više ekscipijenasa koje mogu imati značajan uticaj na bezbednost, kvalitet ili efikasnost leka (na primer, biološki ekscipijensi ili novi ekscipijens koji uključuje upotrebu materijala humanog ili životinjskog porekla za koje su potrebni podaci o proceni bezbednosti na viruse ili rizika od TSE)

II

3. Izmena koja je podržana studijom bioekvivalentnosti

II

4. Zamena jednog ili više ekscipijenasa sa jednim ili više uporedivih ekscipijenasa sa istim funkcionalnim karakteristikama

1, 3, 4, 5, 6, 7, 8

IB

Uslovi

1. Nema izmena funkcionalnih karakteristika farmaceutskog oblika (npr. vreme raspadljivosti, profil oslobađanja aktivne supstance).

2. Sve manje izmene formulacije radi održavanja ukupne mase moraju se izvršiti preko jednog ili više ekscipijenasa koji trenutno čine veći deo formulacije gotovog proizvoda.

3. Specifikacija za gotov proizvod ažurirana je samo u pogledu izgleda/mirisa/ukusa i ako je primenjivo, ukidanjem testa identifikacije.

4. Studije stabilnosti su započete u skladu sa ICH uslovima (sa navedenim brojevima serija) i izvršena je procena odgovarajućih parametara stabilnosti za najmanje dve pilot ili proizvodne serije i podnosilac zahteva ima na raspolaganju zadovoljavajuće rezultate stabilnosti za najmanje tri meseca (u trenutku implementacije za varijacije tip IA i u trenutku prijave za varijacije tip IB) i profil stabilnosti je sličan onome koji je trenutno odobren. Data je garancija da će ta ispitivanja biti završena i da će podaci bez odlaganja biti dostavljeni Agenciji ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim korektivnim merama). Dodatno, gde je primenjivo, treba izvršiti ispitivanje fotostabilnosti.

5. Sve nove predložene komponente moraju biti u skladu sa odgovarajućim EU propisima (npr. Uredba (EZ) br. 1333/2008 Evropskog parlamenta i Saveta [1], Uredba Komisije (EU) br. 231/2012[2] za prehrambene aditive i Uredba (EZ) br. 1334/2008 Evropskog parlamenta i Saveta[3] za arome).

6. Nove komponente ne uključuju upotrebu materijala humanog ili životinjskog porekla za koje je potrebna procena bezbednosti na viruse ili usklađenosti sa važećim preporukama smernice Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products.

7. Gde je primenjivo, izmena ne utiče na razlikovanje jačina i nema negativan uticaj na prihvatljivost ukusa za pedijatrijske formulacije.

8. Profil oslobađanja aktivne supstance kod novog leka utvrđen na najmanje dve pilot serije uporediv je sa starim profilom (nema značajnih razlika u pogledu uporedivosti; videti odgovarajuće smernice za ispitivanje bioekvivalentnosti). Za biljne lekove, ako ispitivanje oslobađanja aktivne supstance možda nije izvodljivo, vreme raspadljivosti novog leka je uporedivo sa starim.

9. Izmena nije posledica problema vezanih za stabilnost i/ili ne sme da dovede do potencijalnih problema vezanih za bezbednost tj. razlikovanje jačina.

10. Predmetni lek nije biološki lek.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu) i revidirane informacije o leku, ako je primenjivo.

2. Izjava da su započete potrebne studije stabilnosti u skladu sa ICH uslovima (sa navedenim brojevima predmetnih serija) i da su, ukoliko je potrebno, zahtevani minimalni podaci o zadovoljavajućoj stabilnosti na raspolaganju podnosiocu zahteva u trenutku implementacije i da raspoloživi podaci nisu ukazivali na postojanje problema. Takođe je neophodno dati garanciju da će studije biti završene i da će podaci bez odlaganja biti dostavljeni Agenciji ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim korektivnim merama).

3. Rezultati studija stabilnosti koje su sprovedene u skladu sa ICH uslovima, za odgovarajuće parametre stabilnosti, na najmanje dve pilot ili proizvodne serije, koji obuhvataju period od najmanje 3 meseca i data je garancija da će ove studije biti završene i da će podaci bez odlaganja biti dostavljeni Agenciji ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim korektivnim merama).

4. Sertifikat o usklađenosti sa monografijom Ph. Eur. za svaku novu komponentu životinjskog porekla koja je podložna riziku od TSE ili gde je primenljivo, dokument koji potvrđuje da je konkretan izvor materijala, koji predstavlja rizik od TSE, prethodno procenjen od strane nadležnog tela i da je dokazano da je u saglasnosti sa preporukama važeće smernice Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products. Sledeće informacije treba navesti za svaki takav materijal: naziv proizvođača, vrste i tkiva od kojih je materijal dobijen, zemlju porekla životinja i upotrebu materijala.

Za centralizovani postupak, ove informacije treba da budu uključene u ažuriranu TSE tabelu A (i B, ako je primenjivo).

5. Podaci koji potvrđuju da novi ekscipijens ne interferira sa analitičkim postupcima u specifikaciji leka, ako je primenjivo.

6. Izmena/izbor ekscipijenasa itd. mora se obrazložiti odgovarajućim podacima o farmaceutskom razvoju (uključujući aspekte stabilnosti i antimikrobne zaštite, gde je primenjivo).

7. Za čvrste farmaceutske oblike, uporedni profil oslobađanja aktivne supstance za najmanje dve pilot serije gotovog proizvoda novog i starog sastava. Za biljne lekove, mogu se prihvatiti i uporedni podaci o raspadljivosti.

8. Obrazloženje za izostavljanje novog ispitivanja bioekvivalentnosti u skladu sa važećim smernicama za ispitivanje bioekvivalentnosti.

Q.II.a.4 Izmena mase obloge farmaceutskog oblika za oralnu primenu ili izmena mase omotača kapsule

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Čvrsti farmaceutski oblici za oralnu primenu

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b) Gastro-rezistentni farmaceutski oblici kod kojih je obloga ili omotač kapsule kritičan faktor za mehanizam oslobađanja aktivne supstance

1, 3, 4, 5, 6

IB

c) Farmaceutski oblici sa modifikovanim ili produženim oslobađanjem kod kojih je obloga ili omotač kapsule kritičan faktor za mehanizam oslobađanja aktivne supstance

II

Uslovi

1. Profil oslobađanja aktivne supstance kod novog leka utvrđen na najmanje dve pilot serije uporediv je sa starim profilom. Za biljne lekove, ako ispitivanje oslobađanja aktivne supstance možda nije izvodljivo, vreme raspadljivosti novog leka je uporedivo sa starim.

2. Obloga nije kritičan faktor za mehanizam oslobađanja aktivne supstance ili za kontrolu drugih atributa kvaliteta.

3. Specifikacija za gotov proizvod ažurirana je samo u pogledu mase i dimenzija, ako je primenjivo.

4. Započete su studije stabilnosti u skladu sa odgovarajućim smernicama na najmanje dve pilot ili proizvodne serije i podnosilac zahteva u trenutku implementacije ima na raspolaganju zadovoljavajuće podatke o stabilnosti za period od najmanje tri meseca i garanciju da će ove studije biti završene. Podaci će bez odlaganja biti dostavljeni Agenciji ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim korektivnim merama).

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

2. Izjava da su započete potrebne studije stabilnosti u skladu sa ICH uslovima (sa navedenim brojevima predmetnih serija) i da su, ukoliko je potrebno, zahtevani minimalni podaci o zadovoljavajućoj stabilnosti na raspolaganju podnosiocu zahteva u trenutku implementacije i da raspoloživi podaci nisu ukazivali na postojanje problema. Takođe je neophodno dati garanciju da će studije biti završene i da će podaci bez odlaganja biti dostavljeni Agenciji ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim korektivnim merama). Dodatno, ako je potrebno, treba izvršiti ispitivanje fotostabilnosti.

3. Rezultati studija stabilnosti koje su sprovedene u skladu sa ICH uslovima, za odgovarajuće parametre stabilnosti, na najmanje dve pilot ili proizvodne serije, koji obuhvataju period od najmanje 3 meseca i data je garancija da će ove studije biti završene i da će podaci bez odlaganja biti dostavljeni Agenciji ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim korektivnim merama).

4. Uporedni podaci o analizi serija i uporedni podaci o profilu oslobađanja aktivne supstance za najmanje dve pilot serije gotovog proizvoda u sadašnjoj i predloženoj formulaciji. Za biljne lekove, ako ispitivanje oslobađanja aktivne supstance možda nije izvodljivo, potrebno je dostaviti uporedne podatke o raspadljivosti.

5. Obrazloženje za izostavljanje novog ispitivanja bioekvivalentnosti u skladu sa važećim smernicama za ispitivanje bioekvivalentnosti.

6. Izjava da je specifikacija za gotov proizvod ažurirana samo u pogledu mase i dimenzija.

Q.II.a.5 Izmena koncentracije jednodoznog parenteralnog proizvoda za primenu u celosti (engl. a single-dose, total use parenteral product), pri čemu količina aktivne supstance po jedinici doziranja (tj. jačina) ostaje ista

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

II

Q.II.a.6 Ukidanje kontejnera sa rastvaračem/razblaživačem iz pakovanja

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

1, 2

IB

Dokumentacija

1. Obrazloženje za ukidanje, uključujući izjavu o alternativnom načinu za dobijanje rastvarača/razblaživača potrebnog za bezbednu i efikasnu upotrebu leka.

2. Revidirane informacije o leku.

Q.II.b.1 Izmena mesta proizvodnje za deo ili ceo proces proizvodnje gotovog proizvoda (osim mesta za puštanje serije leka u promet i mesta za kontrolu/ispitivanje serije leka)

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Dodavanje ili zamena mesta odgovornog za sekundarno pakovanje

1, 2

1, 7

IAIN

b) Dodavanje ili zamena mesta odgovornog za unutrašnje pakovanje

1, 2, 3, 4

1, 2, 7, 8

IAIN

c) Dodavanje ili zamena mesta odgovornog za bilo koji postupak ili postupke proizvodnje gotovog proizvoda proizvedenog novim ili složenim procesima proizvodnje

II

d) Dodavanje ili zamena mesta na kome je potrebno sprovesti početnu GMP inspekciju ili GMP inspekciju za određeni proizvod

II

e) Dodavanje ili zamena mesta odgovornog za bilo koji postupak ili postupke proizvodnje gotovog proizvoda

1, 2, 4, 5, 6, 7, 8

IB

f) Dodavanje ili zamena mesta odgovornog za sastavljanje gotovog proizvoda koji kao integralni deo uključuje medicinsko sredstvo

1, 2, 3, 4, 7

IB

Uslovi

1. Zadovoljavajuća inspekcija u poslednje tri godine od strane inspektorata jedne od država članica EU/EEA ili za mesta koja se nalaze u zemlji koja je sa EU sklopila operativni sporazum o međusobnom priznavanju dobre proizvođačke prakse (engl. mutual recognition agreement, MRA) ili drugi relevantni sporazum, od strane nadležnog organa tog međunarodnog partnera.

2. Mesto ima odgovarajuću dozvolu (za proizvodnju predmetnog farmaceutskog oblika ili leka).

3. Predmetni proizvod nije sterilan proizvod.

4. Gde je primenljivo, postoji validaciona šema ili je uspešno izvršena validacija proizvodnje na novom mestu u skladu sa važećim protokolom na najmanje tri proizvodne serije.

Dokumentacija

1. Odgovarajući dokaz da je predloženo mesto u skladu sa dobrom proizvođačkom praksom za predmetne proizvodne postupke i/ili postupke ispitivanja:

– Za mesto proizvodnje unutar EU/EEA: kopija važeće dozvole za proizvodnju. Dovoljno je upućivanje (referenca) na bazu podataka EudraGMP;

– Za mesto u trećoj zemlji ako je ta zemlja s EU sklopila sporazum o međusobnom priznavanju dobre proizvođačke prakse (engl. mutual recognition agreement, MRA) ili drugi relevantni sporazum: dokaz o usaglašenosti sa GMP izdat u poslednje 3 godine od strane relevantnog lokalnog nadležnog organa.

– Za mesto u trećoj zemlji koja nema sklopljen sporazum o međusobnom priznavanju ili relevantni sporazum o dobroj proizvođačkoj praksi: GMP sertifikat koji je u poslednje tri godine izdao relevantni međunarodni organ države članice EEA. Dovoljno je upućivanje (referenca) na bazu podataka EudraGMP.

2. Gde je primenjivo, potrebno je navesti brojeve serija, odgovarajuće veličine serija i datum proizvodnje serija (≥ 3) korišćenih u studiji validacije i prikazati podatke o validaciji ili dostaviti protokol (šemu) validacije.

3. Kopija odobrenih specifikacija pri puštanju serije leka u promet i u roku upotrebe leka, ako je primenljivo (kao prilog obrasca zahteva).

4. Podaci o analizi serija za jednu proizvodnu seriju i dve pilot serije koje simuliraju proces proizvodnje (ili dve proizvodne serije) i uporedni podaci za poslednje tri serije sa prethodnog mesta; podaci o seriji za naredne dve proizvodne serije moraju biti dostupni na zahtev ili prijavljeni ukoliko su izvan specifikacija (sa predloženim korektivnim merama). Podaci o analize serije za tri serije (osim ako je drugačije opravdano) biološkog leka, koje su proizvedene od strane sadašnjeg i predloženog proizvođača/mesta.

5. Za polučvrste i tečne formulacije u kojima je aktivna supstanca prisutna u nerastvornom obliku, odgovarajući podaci o validaciji, uključujući mikroskopsko snimanje distribucije veličine čestica i morfologije ili bilo koju drugu odgovarajuću tehniku snimanja.

6. i) Ukoliko se na novom mestu proizvodnje koristi aktivna supstanca kao polazni materijal – izjava kvalifikovane osobe (QP) na mestu odgovornom za puštanje serije leka u promet da se aktivna supstanca proizvodi u skladu sa smernicama dobre proizvođačke prakse za polazni materijal, koje je usvojila Evropska unija.

ii) Dodatno, ukoliko se novo mesto proizvodnje nalazi unutar EU/EEA i koristi aktivnu supstancu kao polazni materijal - izjava kvalifikovane osobe (QP) na novom mestu proizvodnje da se korišćena aktivna supstanca proizvodi u skladu sa smernicama dobre proizvođačke prakse za polazni materijal, koje je usvojila Evropska Unija.

7. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

8. Ukoliko se mesto proizvodnje i mesto unutrašnjeg pakovanja razlikuju, treba navesti i validirati uslove transporta i skladištenja proizvoda u balku.

Napomene:

U slučaju izmene ili uvođenja novog mesta proizvodnje u zemlji izvan EU/EEA u kojoj ne postoji operativni sporazum o međusobnom priznavanju dobre proizvođačke prakse sa EU, preporuka je da se nosioci dozvole za lek konsultuju sa Agencijom pre prijave varijacije i da dostave informacije o svim prethodnim EU/EEA inspekcijama u poslednje 2–3 godine i/ili o svim planiranim EU/EEA inspekcijama, uključujući datume inspekcije, kategoriju leka koja je predmet inspekcije, nadzorni organ i druge odgovarajuće informacije. To će omogućiti da se organizuje GMP inspekcija od strane inspekcijske službe jedne od država članica, ukoliko je potrebno.

QP izjave vezane za aktivne supstance

Nosioci dozvole za proizvodnju su dužni da koriste kao polazni materijal samo one aktivne supstance koje su proizvedene u skladu sa GMP, tako da je potrebno dostaviti i odgovarajuću izjavu svakog nosioca dozvole za proizvodnju koji koristi tu aktivnu supstancu kao polazni materijal. Pored toga, s obzirom na to da kvalifikovana osoba odgovorna za puštanje serije leka u promet (QP) preuzima kompletnu odgovornost za svaku seriju, očekuje se dodatna QP izjava od strane osobe odgovorne za puštanje serije leka u promet (engl. batch certification) kada se mesto puštanja serije u promet razlikuje od prethodno navedenog.

U većini slučajeva postoji samo jedan nosilac dozvole za proizvodnju i tada se zahteva samo jedna izjava. Međutim, ako postoji više od jednog nosioca dozvole za proizvodnju, može biti prihvatljivo dostaviti jednu izjavu potpisanu od strane jedne kvalifikovane osobe (QP), umesto da se dostavi više izjava, pod dole navedenim uslovima:

U izjavi se jasno navodi da je potpisana u ime svih uključenih kvalifikovanih osoba (QP).

Aranžmani su zasnovani na tehničkom ugovoru kako je opisano u poglavlju 7 GMP smernice i izjavu daje ona kvalifikovana osoba (QP) za koju je u ugovoru utvrđeno da snosi posebnu odgovornost za GMP usaglašenost proizvođača aktivne supstance. Napomena: Ti aranžmani su predmet inspekcije nadležnih organa.

Podnosioci zahteva se podsećaju da je u skladu sa članom 41 Direktive 2001/83/EZ nosiocu dozvole za proizvodnju na raspolaganju kvalifikovana osoba (QP) koja se nalazi u EU/EEA. Iz tog razloga, izjave osoblja zaposlenih kod proizvođača u trećoj zemlji, uključujući i one gde postoji sporazum o međusobnom priznavanju GMP sa EU, nisu prihvatljive.

U skladu sa članom 46a Direktive 2001/83/EZ proizvodnja obuhvata kompletnu ili delimičnu proizvodnju, uvoz, deljenje, pakovanje ili prezentaciju koja prethodi njegovoj inkorporaciji u gotov proizvod, uključujući prepakivanje ili ponovno obeležavanje (engl. re-labelling) od strane distributera.

Izjava nije potrebna za krv ili komponente krvi koji podležu zahtevima navedenim u Direktivi 2002/98/EZ (Direktiva 2002/98/EZ Evropskog parlamenta i Saveta od 27. januara 2003. o utvrđivanju standarda kvaliteta i bezbednosti za prikupljanje, ispitivanje, preradu, čuvanje i promet humane krvi i komponenti krvi i o izmeni Direktive 2001/83/EZ (OJ L 33, 8.2.2003, p. 30, ELI: http://data.europa.eu/eli/dir/2002/98/oj).

Q.II.b.2 Izmene postupaka puštanja serije leka u promet i kontrole/ispitivanja serije leka

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Dodavanje ili zamena mesta za kontrolu/ispitivanje serije na kojem se primenjuju fizičko-hemijski i/ili mikrobiološki analitički postupci za gotov proizvod

2, 3, 4, 5

1, 4

IA

b) Dodavanje ili zamena mesta za kontrolu/ispitivanje serije na kojem se primenjuje biološki/imunološki/ imunohemijski analitički postupak za biološki lek

1, 4, 5

IB

c) Dodavanje ili zamena mesta odgovornog za puštanje serije leka u promet – QP sertifikacija (engl. QP certification)

1. Ne uključujući kontrolu/ispitivanje serije

1, 2, 5

1, 2, 3, 4, 6

IAIN

2. Uključujući kontrolu/ispitivanje serije primenom fizičko-hemijskih i/ili mikrobioloških analitičkih postupaka za lek

1, 2, 3, 4, 5

1, 2, 3, 4, 6

IAIN

3. Uključujući kontrolu/ispitivanje serije primenom biološkog/imunološkog/ imunohemijskog analitičkog postupka za biološki lek

1, 2, 3, 4, 5, 6

IB

Uslovi

1. Proizvođač odgovoran za puštanje serije leka u promet mora da se nalazi u EU/EEA i ima važeću dozvolu za proizvodnju za predložene postupke koja je izdata od strane nadležnog organa države članice EU/EEA. Unutar EU/EEA ostaje najmanje jedno mesto za puštanje serije leka u promet koje

može izdati potvrdu za ispitivanje proizvoda u svrhu puštanja serije leka u promet unutar EU/EEA.

2. Mesto ima odgovarajuću dozvolu.

3. Analitički postupak nije biološki/imunološki/imunohemijski postupak.

4. Transfer metoda sa starog na novo mesto ili novu kontrolnu laboratoriju je uspešno obavljen.

5. Najmanje jedno mesto za kontrolu/ispitivanje serije ostaje u EU/EEA ili u zemlji koja je sa EU sklopila operativni sporazum odgovarajućeg područja primene o međusobnom priznavanju dobre proizvođačke prakse ili drugi relevantan sporazum i to mesto može obavljati ispitivanje proizvoda u svrhu puštanja serije u promet unutar EU/EEA.

Dokumentacija

1. Odgovarajući dokaz da je predloženo mesto u skladu sa dobrom proizvođačkom praksom za predmetne proizvodne postupke i/ili postupke ispitivanja:

– Za mesto unutar EU/EEA: kopija važeće dozvole za proizvodnju ili ako ne postoji dozvola za proizvodnju, GMP sertifikat izdat u poslednje 3 godine od strane relevantnog nadležnog organa. Dovoljno je upućivanje (referenca) na bazu podataka EudraGMP.

– Za mesto u trećoj zemlji ako je ta zemlja s EU sklopila sporazum o međusobnom priznavanju dobre proizvođačke prakse (engl. mutual recognition agreement, MRA) ili drugi relevantni sporazum o dobroj proizvođačkoj praksi: dokaz o usaglašenosti sa GMP izdat u poslednje tri godine od strane relevantnog lokalnog nadležnog organa.

– Za mesto u trećoj zemlji koja nema sklopljen sporazum o međusobnom priznavanju ili relevantni sporazum o dobroj proizvođačkoj praksi: GMP sertifikat koji je u poslednje 3 godine izdat od strane države članice EEA. Dovoljno je upućivanje (referenca) na bazu podataka EudraGMP.

2. Samo za centralizovani postupak: kontakt podaci nove kontakt osobe u EU/EEA za defekt proizvoda i povlačenje leka, ako je primenjivo.

3. Izjava od strane kvalifikovane osobe (QP) odgovorne za sertifikaciju serije u kojoj se navodi da proizvođač(i) aktivne supstance koji su navedeni u dozvoli za lek rade u skladu sa detaljnim smernicama dobre proizvođačke prakse za polazni materijal. Pod određenim okolnostima može se prihvatiti jedna izjava (videti napomenu kod varijacije Q.II.b.1).

4. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu), ako je primenljivo.

5. Protokoli za transfer analitičkih postupaka u skladu sa Eudralex Volume 4, poglavljem 6, članom 6.39 (u kojima se unapred utvrđuju kriterijumi prihvatljivosti), sa starog na novo mesto (ili novu kontrolnu laboratoriju).

6. Revidirane informacije o leku.

Q.II.b.3 Izmena procesa proizvodnje gotovog proizvoda, uključujući međuproizvod koji se koristi u proizvodnji gotovog proizvoda

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Manja izmena procesa proizvodnje

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9

IA

b) Značajna izmena procesa proizvodnje koja može da ima značajan uticaj na kvalitet, bezbednost i efikasnost leka

II

c) Uvođenje nestandardne metode terminalne sterilizacije

II

d) Uvođenje ili izmena količine aktivne supstance dodate u višku (engl. overage)

II

e) Izmena vremena zadržavanja i/ili uslova čuvanja međuproizvoda ili proizvoda u balku (engl. bulk product) koji se koriste u proizvodnji gotovog proizvoda

1, 6, 10

IB

Uslovi

1. Nema izmena kvalitativnog i kvantitativnog profila nečistoća ili fizičko-hemijskih osobina.

2. Izmena se odnosi na farmaceutske oblike za oralnu primenu sa trenutnim oslobađanjem aktivne supstance ili na nesterilne rastvore ili se izmena odnosi na nekritične procesne parametre, tj. procesne parametre za koje je Agencija u prethodnoj proceni utvrdila da ne utiču na kvalitet gotovog proizvoda (nezavisno od vrste proizvoda i/ili farmaceutskog oblika).

3. Princip proizvodnje, uključujući pojedinačne faze proizvodnje ostaje isti (npr. međuproizvodi u procesu proizvodnje i nema izmene bilo kog rastvarača koji se koristi u procesu proizvodnje).

4. Trenutno registrovan proces mora da bude kontrolisan primenom odgovarajućih procesnih kontrola i ne zahtevaju se njihove izmene (proširenje ili ukidanje graničnih vrednosti).

5. Specifikacije gotovog proizvoda ili međuproizvoda su neizmenjene.

6. Novi proces mora da rezultira identičnim proizvodom u pogledu svih aspekata kvaliteta, bezbednosti i efikasnosti.

7. Odgovarajuće studije stabilnosti su započete u skladu sa odgovarajućim smernicama na najmanje jednoj pilot ili proizvodnoj seriji. Postoji garancija da će ta ispitivanja biti završena i da će podaci bez odlaganja biti dostavljeni Agenciji ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim korektivnim merama).

8. Izmena nije posledica neočekivanih događaja koji su se desili tokom proizvodnje ili problema vezanih za stabilnost i nije posledica problema vezanih za bezbednost ili kvalitet.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu), uključujući direktno poređenje sadašnjeg i novog procesa.

2. Za polučvrste i tečne farmaceutske oblike kod kojih je aktivna supstanca prisutna u nerastvornom obliku: odgovarajuća validacija izmene, uključujući mikroskopsko snimanje čestica radi provere vidljivih morfoloških promena; uporedni podaci o distribuciji veličine dobijeni odgovarajućom metodom.

3. Za čvrste oblike: podaci o profilu oslobađanja aktivne supstance za jednu reprezentativnu proizvodnu seriju i uporedni podaci za poslednje tri serije iz prethodnog procesa; podaci o naredne dve proizvodne serije moraju biti dostupni na zahtev ili prijavljeni ukoliko su izvan specifikacija (sa predloženim korektivnim merama). Za biljne lekove, mogu se prihvatiti uporedni podaci o raspadljivosti.

4. Obrazloženje za izostavljanje novog ispitivanja bioekvivalentnosti u skladu sa odgovarajućim smernicama za ispitivanje bioekvivalentnosti.

5. Za izmene procesnih parametra za koje se smatra da ne utiču na kvalitet gotovog proizvoda, izjava o tome data u kontekstu prethodno odobrene procene rizika.

6. Kopija odobrenih specifikacija pri puštanju serije leka u promet i u roku upotrebe leka (kao prilog obrasca zahteva).

7. Podaci o analizi serija (u obliku uporedne tabele) za najmanje dve proizvodne serije proizvedene trenutno odobrenim i predloženim procesom.

8. Izjava da su započete odgovarajuće studije stabilnosti u skladu sa ICH uslovima, ako je primenljivo (sa navedenim brojevima predmetnih serija) i odgovarajući parametri stabilnosti su procenjeni na najmanje jednoj pilot ili proizvodnoj seriji. Data je garancija da će ove studije biti završene i da će podaci bez odlaganja biti dostavljeni Agenciji ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim korektivnim merama).

9. Izjava nosioca dozvole za lek da je sprovedena procena predmetnih faza proizvodnje i da manja izmena ne utiče na kvalitet, bezbednost ili efikasnost leka.

10. Podaci za potvrdu predložene izmene vremena zadržavanja i/ili uslova čuvanja međuproizvoda ili proizvoda u balku (najmanje dve pilot ili proizvodne serije).

Potrebno je opisati sastav kontejnera za međuproizvod ili proizvod u balku i navesti njegovu specifikaciju.

Ako se dostave podaci za pilot serije, obaveza verifikacije ovih podataka na proizvodnim serijama.

Izjava da je rok upotrebe gotovog proizvoda određen u skladu sa smernicom Note for guidance on start of shelf life of the finished dosage form ili na drugi način opravdan.

Q.II.b.4 Izmena veličine serije (uključujući opsege veličine serije) gotovog proizvoda

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Povećanje veličine serije do 10 puta u poređenju sa odobrenom veličinom serije

1, 2, 3, 4, 5, 7

1, 3

IA

b) Smanjenje veličine serije do 10 puta

1, 2, 3, 4, 5, 6

1, 3

IA

c) Izmena nalaže procenu uporedivosti biološkog leka ili izmena veličine serije nalaže novu studiju bioekvivalentnosti

II

d) Izmena se odnosi na sve druge farmaceutske oblike koji su proizvedeni novim ili kompleksnim procesima proizvodnje

II

e) Povećanje/smanjenje veličine serije za više od 10 puta u odnosu na odobrenu veličinu serije

1, 2, 3, 4, 5, 6

IB

f) Veličina serije biološkog leka je povećana ili smanjena bez promene procesa proizvodnje (npr. udvostručavanje linije)

1, 2, 3, 4, 5, 6

IB

Uslovi

1. Izmena ne utiče na reproduktivnost, odnosno konzistentnost proizvoda.

2. Izmena se odnosi na farmaceutske oblike za oralnu primenu sa trenutnim oslobađanjem aktivne supstance ili nesterilne rastvore.

3. Sve izmene načina proizvodnje i/ili procesnih kontrola su samo one koje su potrebne radi izmene veličine serije, npr. upotreba opreme različitog kapaciteta.

4. Šema validacije je dostupna ili je validacija procesa proizvodnje uspešno izvršena u skladu sa važećim protokolom na najmanje tri serije u predloženoj novoj veličini serije u skladu sa odgovarajućim smernicama.

5. Predmetni proizvod nije biološki lek.

6. Izmena nije posledica neočekivanih događaja koji su se desili tokom proizvodnje ili problema vezanih za stabilnost.

7. Veličina serije je do 10 puta povećana u odnosu na odobrenu pri izdavanju dozvole za lek ili kasnijom varijacijom koja nije odobrena kao varijacija tipa IA.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

2. Podaci o analizi serija (u obliku uporedne tabele) za najmanje dve proizvodne serije trenutno odobrene i predložene veličine. Za biološki lek za predloženu veličinu serije bi trebalo da budu dostupni podaci o analizi serija za tri serije (osim ako je drukčije opravdano).

3. Gde je primenjivo, moraju biti navedeni brojevi serija, veličine serija i datumi njihove proizvodnje (≥ 3) korišćenih pri validaciji ili dostavljen protokol (šema) validacije.

4. Potrebno je dostaviti rezultate validacije.

5. Rezultati studija stabilnosti koje su sprovedene u skladu sa ICH uslovima za odgovarajuće parametre stabilnosti na najmanje jednoj pilot ili proizvodnoj seriji koji pokrivaju period od najmanje tri meseca i data je garancija da će ove studije biti završene kao i da će podaci bez odlaganja biti dostavljeni Agenciji ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim korektivnim merama).

6. Za biološke lekove, obrazloženje da nije potrebna procena uporedivosti.

Q.II.b.5 Izmena procesne kontrole ili graničnih vrednosti koje se primenjuju tokom proizvodnje gotovog proizvoda

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Manje izmene graničnih vrednosti procesne kontrole

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b) Dodavanje nove procesne kontrole i graničnih vrednosti sa odgovarajućim analitičkim postupkom

1, 2, 5

1, 2, 3, 4, 6

IA

c) Ukidanje beznačajne ili zastarele procesne kontrole

1, 2, 7, 9

1, 2, 5

IA

d) Ukidanje procesne kontrole koja može može imati značajan uticaj na ukupni kvalitet leka

II

e) Širenje odobrenih graničnih vrednosti procesnih kontrola, koje mogu da imaju značajan uticaj na ukupni kvalitet leka

II

f) Izmena analitičkog postupka za procesnu kontrolu

2, 4, 6, 8

1, 7

IA

g) Zamena procesne kontrole sa odgovarajućim analitičkim postupkom

1, 2, 3, 4, 5

IB

Uslovi

1. Izmena nije posledica obaveza iz prethodnih procena da se preispita procesna kontrola (npr. obaveze iz postupka izdavanja dozvole za lek ili varijacije tipa II).

2. Izmena nije posledica neočekivanih događaja koji su se desili tokom proizvodnje ili zbog problema vezanih za stabilnost i nije posledica problema vezanih za bezbednost ili kvalitet, npr. detektovana je nova nekvalifikovana nečistoća ili izmena graničnih vrednosti za ukupne nečistoće.

3. Sve izmene moraju da budu u okvirima trenutno odobrenih graničnih vrednosti.

4. Analitički postupak ostaje isti ili su izmene analitičkog postupka manje (npr. može biti prihvatljiva izmena dužine kolone ili temperature, ali ne i vrste kolone ili metode).

5. Nijedan novi analitički postupak ne odnosi se na novu nestandardnu tehniku ili na standardnu tehniku koja se koristi na nov način.

6. Analitički postupak nije biološki/imunološki/imunohemijski postupak.

7. Procesna kontrola ne odnosi se na kontrolu kritičnog atributa, na primer:

– određivanje sadržaja

– čistoću

– nečistoće (osim ako se rastvarač više ne koristi u proizvodnji)

– kritične fizičke karakteristike (na primer: veličina čestica, nasipna ili tapkana gustina)

– test identifikacije (osim ako već postoji odgovarajuća alternativna kontrola)

– mikrobiološka kontrola (osim ako nije potrebna za određeni farmaceutski oblik).

8. Odgovarajuće studije su sprovedene u skladu sa relevantnim smernicama kako bi bilo pokazano da je izmenjeni analitički postupak barem ekvivalentan prethodnom analitičkom postupku.

9. Izmena nije povezana sa revizijom strategije za kontrolu sa namerom da se ispitivanje parametara i atributa (kritičnih ili nekritičnih) svede na najmanju moguću meru.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

2. Uporedna tabela sadašnje i predložene procesne kontrole i graničnih vrednosti.

3. Detaljni podaci o svim novim analitičkim postupcima i podaci o validaciji, gde je primenjivo.

4. Podaci o analizi serija za dve proizvodne serije gotovog proizvoda za sve atribute specifikacije.

5. Obrazloženje/procena rizika koja pokazuje da je procesna kontrola beznačajna ili zastarela.

6. Obrazloženje nove procesne kontrole i graničnih vrednosti.

7. Rezultati uporedne studije ili rezultati uporedne analize koji pokazuju da su sadašnji i predloženi analitički postupak ekvivalentni. Ovaj zahtev nije primenljiv u slučaju dodavanja novog analitičkog postupka.

Q.II.c.1 Izmena atributa specifikacije i/ili kriterijuma prihvatljivosti za ekscipijense

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Izmena u okviru odobrenih kriterijuma prihvatljivosti specifikacije

1, 2, 4

1, 2

IA

b) Dodavanje novog atributa specifikacije u specifikaciju sa odgovarajućim analitičkim postupkom

1, 2, 5, 6

1, 2, 3, 4, 5, 7

IA

c) Ukidanje beznačajnog ili zastarelog atributa specifikacije

1, 2, 3, 7

1, 2, 6

IA

d) Izmena izvan odobrenih kriterijuma prihvatljivosti specifikacije

II

e) Ukidanje atributa specifikacije koji može imati značajan uticaj na ukupni kvalitet gotovog proizvoda

II

f) Izmena specifikacije za ekscipijens iz internog (engl. in-house) propisa u farmakopeju koja nije u zvaničnoj upotrebi u EU, ako ne postoji monografija u Evropskoj farmakopeji ili nacionalnoj farmakopeji države članice EU

1, 2, 3, 4, 5, 7

IB

g) Zamena atributa specifikacije sa odgovarajućim analitičkim postupkom

1, 2, 3, 4, 7

IB

Uslovi

1. Izmena nije posledica obaveza iz prethodnih procena da se preispita kriterijum prihvatljivosti specifikacije (npr. obaveze iz postupka izdavanja dozvole za lek ili varijacije tipa II).

2. Izmena nije posledica neočekivanih događaja koji su se desili tokom proizvodnje ili zbog problema vezanih za stabilnost i nije posledica problema vezanih za bezbednost ili kvalitet, npr. nova nekvalifikovana nečistoća ili izmena graničnih vrednosti za ukupne nečistoće.

3. Izmena nije povezana sa revizijom strategije za kontrolu sa namerom da se suvišno ispitivanje parametara i atributa (kritičnih ili nekritičnih) svede na najmanju moguću meru.

4. Analitički postupak ostaje isti ili su izmene analitičkog postupka manje.

5. Nijedan novi analitički postupak ne odnosi se na novu nestandardnu tehniku ili na standardnu tehniku koja se koristi na nov način.

6. Izmena se ne odnosi na genotoksičnu nečistoću.

7. Atribut specifikacije se ne odnosi na kontrolu kritičnog atributa, na primer:

– određivanje sadržaja

– čistoću

– nečistoće (osim kada se rastvarač više ne koristi u proizvodnji ekscipijensa)

– kritične fizičke karakteristike (na primer: veličina čestica, nasipna ili tapkana gustina)

– test identifikacije (osim ako već postoji odgovarajuća alternativna kontrola)

– sadržaj vode

– mikrobiološka kontrola (osim ako nije potrebna za određeni farmaceutski oblik).

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

2. Uporedna tabela sadašnjih i predloženih specifikacija.

3. Detaljni podaci o novim analitičkim postupcima i podaci o validaciji, gde je primenljivo.

4. Podaci o analizi serija za dve proizvodne serije ekscipijenasa za sve specifikacijske atribute [3 proizvodne serije (osim ako je drukčije opravdano) za biološke ekscipijense ili nove ekscipijense].

5. Obrazloženje za izostavljanje novog ispitivanja bioekvivalentnosti u skladu sa odgovarajućim smernicama za ispitivanje bioekvivalentnosti, ako je primenjivo.

6. Obrazloženje/procena rizika koji pokazuju da je atribut beznačajan ili zastareo.

7. Obrazloženje novog atributa specifikacije i kriterijuma prihvatljivosti.

Q.II.c.2 Izmena analitičkog postupka za ekscipijens

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Manja izmena odobrenog analitičkog postupka

1, 2, 3

1, 2

IA

b) Ukidanje analitičkog postupka ako je alternativni analitički postupak već odobren

4

1

IA

c) Uvođenje, zamena ili značajna izmena biološkog/imunološkog/ imunohemijskog analitičkog postupka za ekscipijens

II

d) Ostale izmene analitičkog postupka (uključujući zamenu ili dodavanje)

1, 2

IB

Uslovi

1. Odgovarajuće studije validacije su sprovedene u skladu sa odgovarajućim smernicama i ove studije pokazuju da je ažurirani analitički postupak barem ekvivalentan prethodnom analitičkom postupku.

2. Nije došlo do promene graničnih vrednosti za ukupne nečistoće; nisu detektovane nove nekvalifikovane nečistoće.

3. Metoda analize treba da ostane ista (npr. izmena dužine kolone ili temperature, ali ne i vrste kolone ili metode).

4. Alternativni analitički postupak je već odobren za atribut specifikacije.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu), uključujući opis analitičke metodologije, sažetak podataka o validaciji, revidirane specifikacije.

2. Uporedni rezultati validacije ili ukoliko je opravdano uporedna analiza rezultata koja pokazuje da su sadašnji i predloženi analitički postupak ekvivalentni. Ovaj zahtev se ne primenjuje u slučaju dodavanja novog analitičkog postupka.

Q.II.c.3 Izmene izvora ekscipijensa ili reagensa za koji postoji rizik od TSE, koji se koristi u proizvodnji aktivne supstance ili gotovog proizvoda

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Izmena izvora ekscipijensa ili reagensa iz materijala za koji postoji rizik od TSE u materijal biljnog ili sintetskog porekla

1

1, 2, 3

IA

b) Izmena ekscipijensa ili reagensa za koji nije verovatno da će predstavljati rizik od kontaminacije TSE

1, 2

1, 3

IA

c) Izmena izvora materijala za koji postoji rizik od TSE ili uvođenje materijala za koji postoji rizik od TSE, a koji nije pokriven TSE sertifikatom o usklađenosti Evropske farmakopeje

II

Uslovi

1. Specifikacije za ekscipijens i gotovog proizvod pri puštanju u promet i u roku upotrebe ostaju nepromenjene.

2. Mora se obezbediti usklađenost sa uslovima formulisanim u smernici Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

2. Izjava proizvođača ili nosioca dozvole za lek da je materijal isključivo biljnog ili sintetskog porekla.

3. Potvrda ekvivalentnosti materijala i da nema uticaj na kvalitet gotovog proizvoda.

Q.II.c.4 Izmena u sintezi, proizvodnji ili prinosu (engl. recovery) ekscipijensa (ukoliko je opisano u dosijeu)

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Manja izmena u sintezi, proizvodnji ili prinosu (engl. recovery) ekscipijensa

1, 2, 3

1, 2, 3, 4

IA

b) Izmena mesta proizvodnje, sinteze, proizvodnje ili prinosa (engl. recovery) ekscipijensa koja može uticati na kvalitet, bezbednost ili efikasnost leka

II

c) Ukidanje jednog procesa proizvodnje ekscipijensa

4, 5

1

IA

d) Dodavanje ili zamena mesta odgovornog za proizvodnju ili ispitivanje ekscipijensa, kada je potrebno da se opiše u dosijeu

1, 2

IB

Uslovi

1. Put sinteze/proces proizvodnje i specifikacije su identični i nema izmene kvalitativnog i kvantitativnog profila nečistoća (isključujući rezidualne rastvarače, pod uslovom da se kontrolišu u skladu sa ICH graničnim vrednostima) ili fizičko-hemijskih osobina.

2. Adjuvansi su isključeni.

3. Ekscipijens nije biološki.

4. Ukidanje ne sme biti posledica kritičnih nedostataka u proizvodnji.

5. Treba da ostane bar jedan proces proizvodnje koji je prethodno odobren.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

2. Podaci o analizi serije (u obliku uporedne tabele) za najmanje dve serije (veličine minimum pilot serije) (ili tri proizvodne serije (osim ako nije drugačije opravdano) za biološke ekscipijense) ekscipijensa proizvedenog u skladu sadašnjim i predloženim procesom ili od strane sadašnjeg i predloženog proizvođača, ako je primenjivo.

3. Gde je primenjivo, uporedni podaci o profilu oslobađanja aktivne supstance za gotov proizvod za najmanje dve serije (veličine minimum pilot serije). Za biljne lekove mogu se prihvatiti uporedni podaci o raspadljivosti.

4. Kopija odobrenih i novih (ako je primenljivo) specifikacija za ekscipijens (kao prilog obrasca zahteva).

Q.II.d.1 Izmena atributa specifikacije i/ili kriterijuma prihvatljivosti za gotov proizvod

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Izmena unutar kriterijuma prihvatljivosti specifikacija

1, 2, 4

1, 2

IA

b) Izmena unutar kriterijuma prihvatljivosti specifikacije za gotove proizvode koji podležu postupku puštanja serije leka u promet nadležnog tela za kontrolu (engl. Official Control Authority Batch Release)

1, 2, 4

1, 2

IAIN

c) Dodavanje novog atributa specifikacije sa odgovarajućim analitičkim postupkom i kriterijumima prihvatljivosti

1, 2, 5, 6

1, 2, 3, 4, 6

IA

d) Ukidanje beznačajnog ili zastarelog atributa specifikacije (npr. ukidanje ispitivanja mirisa i ukusa ili identifikacije za boju ili aromu)

1, 2, 3, 7

1, 2, 5

IA

e) Izmena izvan kriterijuma prihvatljivosti specifikacije za gotov proizvod

II

f) Ukidanje atributa specifikacije koji može imati značajan uticaj na ukupni kvalitet gotovog proizvoda

II

g) Ažuriranje dosijea radi usklađivanja sa odredbama ažurirane opšte monografije Ph. Eur. (*)

1, 2, 4, 6

1, 2

IAIN

h) Ph. Eur. 2.9.40 Ujednačenost doziranog oblika se uvodi da bi se zamenila trenutno registrovana metoda Ph. Eur. 2.9.5 (Variranje mase) ili Ph. Eur. 2.9.6 (Ujednačenost sadržaja)

1, 2, 8

1, 2, 4

IA

i) Izmena u ispitivanju atributa specifikacije sa rutinskog na periodično (engl. skip/periodic) ispitivanje i obrnuto

1, 2, 7

IB

j) Zamena atributa specifikacije sa odgovarajućim analitičkim postupkom

1, 2, 3, 4, 6

IB

Uslovi

1. Izmena nije posledica obaveze iz prethodnih procena da se preispitaju kriterijumi prihvatljivosti specifikacije (npr. obaveze iz postupka izdavanja dozvole za lek ili varijacije tipa II), osim ako je popratna dokumentacija već procenjena i odobrena u okviru nekog drugog postupka.

2. Izmena nije posledica neočekivanih događaja koji su se desili tokom proizvodnje ili problema vezanih za stabilnost i nije posledica problema vezanih za bezbednost ili kvalitet, npr. nova nekvalifikovana nečistoća; izmena kriterijuma prihvatljivosti za ukupne nečistoće.

3. Izmena nije povezana sa revizijom strategije za kontrolu sa namerom da se ispitivanje parametara i atributa (kritičnih ili nekritičnih) svede na najmanju moguću meru.

4. Analitički postupak ostaje isti.

5. Nijedan novi analitički postupak ne odnosi se na novu nestandardnu tehniku ili na standardnu tehniku koja se koriste na nov način.

6. Izmena se ne odnosi na nečistoće (uključujući genotoksične) ili oslobađanje aktivne supstance.

7. Atribut specifikacije ili predlog za određeni farmaceutski oblik se ne odnosi na kritični atribut, na primer:

– identifikaciju

– određivanje sadržaja

– čistoću

– nečistoće (osim ako se rastvarač ne koristi u proizvodnji gotovog proizvoda)

– kritične fizičke karakteristike (npr. tvrdoća ili frijabilnost za neobložene tablete, dimenzije)

– test koji se zahteva za određeni farmaceutski oblik u skladu sa opštim napomenama Ph. Eur.

– bilo koji zahtev za periodično (engl. skip) ispitivanje.

8. Predložena kontrola je u potpunosti u skladu sa tabelom 2.9.40.-1 monografije Ph. Eur. 2.9.40 i ne uključuje alternativni predlog za ispitivanje ujednačenosti doziranog oblika na osnovu variranja mase umesto ujednačenosti sadržaja ako je ova druga metoda navedena u tabeli 2.9.40.-1.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

2. Uporedna tabela sadašnjih i predloženih specifikacija.

3. Detaljni podaci o svakom novom analitičkom postupku i podaci o validaciji, gde je primenjivo.

4. Podaci o analizi serija za dve proizvodne serije (tri proizvodne serije (osim ako je drugačije opravdano) za biološke lekove) gotovog proizvoda za sve atribute specifikacije.

5. Obrazloženje/procena rizika koji pokazuju da je atribut beznačajan ili zastareo.

6. Obrazloženje novog atributa specifikacije i kriterijuma prihvatljivosti.

7. Obrazloženje nosioca dozvole za izmenu u ispitivanju atributa specifikacije.

Izmena sa rutinskog na periodično (engl. skip/periodic) ispitivanje opravdano je ako je proces proizvodnje pod kontrolom i podržan je dovoljnom količinom prethodnih podataka koji su u skladu sa specifikacijom.

Izmena sa periodičnog (engl. skip/periodic) na rutinsko ispitivanje treba da bude podržano analitičkim podacima koji pokazuju da nisu ispunjeni odobrenih kriterijuma prihvatljivosti za periodično (engl. skip) ispitivanu specifikaciju.

(*) Napomena: Nije potrebno obaveštavati Agenciju o ažuriranoj opštoj monografiji Evropske farmakopeje ili nacionalne farmakopeje države članice EU ako je u dosijeu odobrenog leka navedena referenca na „važeće izdanje” Ph. Eur. Ova varijacija se stoga primenjuje na slučajeve kada tehnički dosije nije sadržao referencu na ažuriranu monografiju farmakopeje i kada se uvodi varijacija kako bi se navela referenca na ažuriranu verziju.

Q.II.d.2 Izmena analitičkog postupka za gotov proizvod

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Manja izmena odobrenog analitičkog postupka

1, 2, 3

1, 2

IA

b) Ukidanje analitičkog postupka ako je alternativni postupak već odobren

4

1

IA

c) Uvođenje, zamena ili značajna izmena biološkog/imunološkog/ imunohemijskog analitičkog postupka za gotov proizvod

II

d) Ostale izmene analitičkog postupka za gotov proizvod (uključujući zamenu ili dodavanje)

1, 2

IB

e) Ažuriranje analitičkog postupka radi usklađivanja sa ažuriranom opštom monografijom u Ph. Eur.

2, 3, 5, 6

1

IA

f) Usklađivanje sa Ph. Eur. i brisanje reference na zastareo interni (engl. in-house) analitički postupak i broj analitičkog postupka

2, 3, 5, 6

1

IA

Uslovi

1. Izvršene su odgovarajuće validacije u skladu sa odgovarajućim smernicama i pokazuju da je ažurirani postupak barem ekvivalentan prethodnom postupku.

2. Nema izmene graničnih vrednosti za ukupne nečistoće i nisu detektovane nove nekvalifikovane nečistoće.

3. Metoda analize treba da ostane ista (npr. izmena dužine kolone ili temperature, ali ne i vrste kolone ili metode).

4. Alternativni analitički postupak je već odobren za atribut specifikacije.

5. Registrovani analitički postupak se već referira na opštu monografiju Ph. Eur. i sve izmene su manje i nalažu ažuriranje tehničkog dosijea.

6. Analitički postupak nije biološki/imunološki/imunohemijski postupak.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu), uključujući opis analitičke metodologije, sažeti prikaz podataka validacije, revidirane specifikacije.

2. Uporedni rezultati validacije (ili, ako je opravdano, rezultati uporedne analize) koji pokazuju da su sadašnji i predloženi analitički postupak ekvivalentni. Ovaj zahtev se ne primenjuje u slučaju dodavanja novog analitičkog postupka, osim ako se novi analitički postupak dodaje kao alternativni postupak sadašnjem postupku.

Q.II.d.3 Varijacije vezane za ispitivanje u realnom vremenu pre puštanja u promet (engl. real-time release) u proizvodnji gotovog proizvoda

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

Uvođenje, zamena ili značajna izmena postupka ispitivanja u realnom vremenu pre puštanja u promet

II

Napomena: Za izmene internog (engl. in-house) referentnog standarda/preparata za biološki lek, videti vrstu varijacije Q.I.b.3 Izmena internog (engl. in-house) referentnog standarda/preparata za biološku aktivnu supstancu.

Q.II.e.1 Izmena unutrašnjeg pakovanja gotovog proizvoda

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Izmena kvalitativnog i kvantitativnog sastava odobrenog kontejnera

1. Čvrsti farmaceutski oblici

1, 2, 3, 5, 6

1, 2, 3, 5

IA

2. Polučvrsti i nesterilni tečni farmaceutski oblici

1, 2, 4, 5

IB

3. Sterilni tečni gotovi proizvodi

II

4. Izmena se odnosi na pakovanje koje pruža manji stepen zaštite ako su s njom povezane izmene uslova čuvanja i/ili skraćenje roka upotrebe

II

b) Izmena vrste kontejnera ili dodavanje novog kontejnera

1. Čvrsti, polučvrsti i nesterilni tečni farmaceutski oblici

1, 2, 4, 5

IB

2. Sterilni gotovi proizvodi

II

c) Ukidanje kontejnera

Ukidanje kontejnera unutrašnjeg pakovanja koje ne dovodi do potpunog ukidanja jačine ili farmaceutskog oblika

4

1, 6

IA

Uslovi

1. Izmena se odnosi samo na istu vrstu pakovanja/kontejnera (npr. iz blistera u blister).

2. Predloženi materijal za pakovanje mora biti barem ekvivalentan odobrenom materijalu u pogledu njegovih odgovarajućih svojstava.

3. Započete su odgovarajuće studije stabilnosti u skladu sa ICH uslovima i odgovarajući parametri stabilnosti su procenjeni na najmanje dve pilot ili proizvodne serije, a podnosilac zahteva u trenutku implementacije raspolaže zadovoljavajućim podacima o stabilnosti za period od najmanje tri meseca. Međutim, ukoliko je predloženo pakovanje otpornije od postojećeg, npr. deblji blister, podaci o stabilnosti za period od tri meseca ne moraju još biti dostupni. Ove studije moraju biti završene i podaci se moraju bez odlaganja dostaviti Agenciji ukoliko su izvan ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim korektivnim merama).

4. Preostale prezentacije leka moraju biti adekvatne za uputstva za doziranje i trajanje lečenja kako je navedeno u sažetku karakteristika leka.

5. Gotov proizvod nije biološki lek.

6. Gotov proizvod nije sterilan.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu), uključujući revidirane informacije o leku, ako je primenljivo.

2. Odgovarajući podaci o novom pakovanju (uporedni podaci o propustljivosti, npr. za O2, CO2, vlagu). Gde je primenljivo, mora se dostaviti dokaz da ne dolazi do neželjenje interakcije između sadržaja i materijala za pakovanje (npr. podaci o migraciji komponenti predloženog materijala u sadržaj i gubitku komponenti proizvoda u pakovanje), uključujući potvrdu da je materijal u skladu sa odgovarajućim farmakopejskim zahtevima ili propisima Evropske unije o plastičnim materijalima i predmetima koji dolaze u kontakt s hranom.

3. Izjava da su započete studije stabilnosti u skladu sa ICH uslovima (uz navođenje brojeva predmetnih serija) i da je, prema potrebi, nosilac dozvole u trenutku implementacije raspolagao potrebnim minimalnim zadovoljavajućim podacima o stabilnosti i da raspoloživi podaci nisu ukazivali na postojanje problema. Data je garancija da će studije biti završene i da će podaci bez odlaganja biti dostavljeni Agenciji ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim korektivnim merama).

4. Rezultati studija stabilnosti koje su sprovedene u skladu sa ICH uslovima i u kojima su odgovarajući parametri stabilnosti procenjeni za najmanje dve pilot ili proizvodne serije, koji obuhvataju period od najmanje 3 meseca i data je garancija da će studije biti završene i da će podaci bez odlaganja biti dostavljeni Agenciji ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim korektivnim merama).

5. Uporedna tabela sadašnjih i predloženih specifikacija unutrašnjeg pakovanja, ako je primenljivo.

6. Izjava da je/su preostala/e veličina/e pakovanja u saglasnosti sa režimom doziranja i trajanjem lečenja i da su adekvatne za uputstva za doziranje kako je odobreno u sažetku karakteristika leka.

Napomena: Za Q.II.e.1.b) podnosioci zahteva se podsećaju da je za svaku izmenu koja dovodi do „novog farmaceutskog oblika” potrebno podneti varijaciju za koju je potreban novi zahtev za izdavanje dozvole (engl. Extension application).

Q.II.e.2 Izmena oblika ili dimenzija kontejnera ili zatvarača (unutrašnjeg pakovanja) gotovog proizvoda

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Nesterilni gotovi proizvodi

1, 2, 3

1, 3

IA

b) Sterilni gotovi proizvodi

1, 2, 3

IB

Uslovi

1. Nema izmena kvalitativnog ili kvantitativnog sastava kontejnera.

2. Izmena se ne odnosi na fundamentalni deo materijala za pakovanje koji utiče na oslobađanje, upotrebu, bezbednost ili stabilnost gotovog proizvoda.

3. U slučaju izmene slobodnog prostora (engl. headspace) ili izmene odnosa površina/zapremina, započete su studije stabilnosti u skladu sa odgovarajućim smernicama i odgovarajući parametri stabilnosti su procenjeni na najmanje jednoj pilot ili proizvodnoj seriji, a podnosilac zahteva raspolaže podacima o stabilnosti za period od najmanje tri meseca. Data je garancija da će studije biti završene i da će podaci bez odlaganja biti dostavljeni Agenciji ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim korektivnim merama).

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu), uključujući opis, detaljan crtež i sastav kontejnera ili materijala za zatvaranje, kao i revidirane informacije o leku, ako je primenljivo.

2. Izvršena je revalidacija u slučaju sterilnih proizvoda. Gde je primenljivo, treba navesti brojeve serija korišćenih u studijama revalidacije.

3. U slučaju izmene slobodnog prostora (engl. headspace) ili izmene odnosa površina/zapremina, izjava da su započete studije stabilnosti u skladu sa ICH uslovima (uz navođenje brojeva predmetnih serija) i da je, prema potrebi, podnosilac zahteva u trenutku implementacije varijacije tipa IA i u trenutku podnošenja varijacije tipa IB raspolagao potrebnim minimalnim zadovoljavajućim podacima o stabilnosti (podaci o stabilnosti za period od najmanje tri meseca za najmanje jednu pilot ili proizvodnu seriju) i da raspoloživi podaci nisu ukazivali na postojanje problema. Potrebno je i dati garanciju da će ove studije biti završene i da će podaci bez odlaganja biti dostavljeni Agenciji ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim korektivnim merama).

Q.II.e.3 Izmena bilo kog dela materijala za (primarno) pakovanje koji nije u kontaktu sa formulacijom gotovog proizvoda (kao što je boja flip-off poklopca, boja prstenova na ampulama)

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Izmena koja utiče na informacije o leku

1

1

IAIN

b) Izmena koja ne utiče na informacije o leku

1

1

IA

Uslovi

1. Izmena se ne odnosi na deo materijala za pakovanje koji utiče na oslobađanje, upotrebu, bezbednost ili stabilnost gotovog proizvoda.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu), uključujući revidirane informacije o leku, ako je primenljivo.

Q.II.e.4 Izmena atributa specifikacije i/ili kriterijuma prihvatljivosti za unutrašnje pakovanje gotovog proizvoda

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Izmena kriterijuma prihvatljivosti specifikacije

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b) Dodavanje novog atributa u specifikaciju sa odgovarajućim analitičkim postupkom

1, 2, 5

1, 2, 3, 5

IA

c) Ukidanje beznačajnog ili zastarelog atributa specifikacije

1, 2, 6

1, 2, 4

IA

d) Zamena atributa specifikacije sa odgovarajućim analitičkim postupkom

1, 2, 3

IB

Uslovi

1. Izmena nije posledica obaveza iz prethodnih procena da se preispitaju kriterijumi prihvatljivosti specifikacije (npr. obaveze iz postupka izdavanja dozvole za lek ili varijacije tipa II).

2. Izmena nije posledica neočekivanih događaja koji su se desili tokom proizvodnje ili problema vezanih za stabilnost i nije posledica problema vezanih za bezbednost ili kvalitet.

3. Izmena treba da bude unutar opsega trenutno odobrenih kriterijuma prihvatljivosti.

4. Analitički postupak ostaje isti ili su izmene analitičkog postupka manje.

5. Nijedan novi analitički postupak ne odnosi se na novu nestandardnu tehniku ili na standardnu tehniku koje se koristi na nov način.

6. Izmena nije povezana sa revizijom strategije za kontrolu sa namerom da se ispitivanje parametara i atributa (kritičnih ili nekritičnih) svede na najmanju moguću meru.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

2. Uporedna tabela sadašnjih i predloženih specifikacija.

3. Detaljni podaci o svim novim analitičkim postupcima i validaciji, gde je primenljivo.

4. Obrazloženje/procena rizika koja pokazuje da je parametar beznačajan ili zastareo.

5. Obrazloženje novog atributa specifikacije i kriterijuma prihvatljivosti.

Q.II.e.6 Izmena veličine pakovanja gotovog proizvoda

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Uvođenje nove veličine pakovanja ili izmena broja jedinica (npr. tableta, ampula itd.) u pakovanju

1. Izmena unutar opsega trenutno odobrenih veličina pakovanja

1, 2

1, 3

IAIN

2. Izmena izvan opsega trenutno odobrenih veličina pakovanja

1, 2, 3

IB

b) Ukidanje veličine(a) pakovanja

3

1, 2

IA

c) Izmena mase punjenja/zapremine punjenja sterilnih višedoznih (ili jednodoznih, za parcijalnu primenu – engl. single-dose, partial use) gotovih proizvoda za parenteralnu primenu

II

d) Izmena mase punjenja/zapremine punjenja višedoznih (ili jednodoznih, za parcijalnu primenu – engl. single-dose, partial use) proizvoda koji nisu namenjeni za parenteralnu primenu

1, 2, 3

IB

e) Dodavanje ili izmena kalendarskog pakovanja za veličinu pakovanja koja je već registrovana

2

1

IAIN

Uslovi

1. Nova veličina pakovanja treba da bude u saglasnosti sa doziranjem i trajanjem lečenja kako je odobreno u sažetku karakteristika leka.

2. Materijal za unutrašnje pakovanje ostaje isti.

3. Preostale prezentacije leka moraju biti adekvatne za uputstva za doziranje i trajanje lečenja kako je navedeno u sažetku karakteristika leka.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu), uključujući revidirane informacije o leku, ako je primenljivo.

2. Obrazloženje za nove/preostale veličine pakovanja, kojim se pokazuje da je nova/preostala veličina u saglasnosti sa režimom doziranja i trajanjem lečenja kako je odobreno u sažetku karakteristika leka.

3. Izjava da će studije stabilnosti biti sprovedene u skladu sa odgovarajućim smernicama za proizvode kod kojih je moguć uticaj na parametre stabilnosti. Podaci se dostavljaju samo ako su izvan specifikacija (sa predloženim korektivnim merama).

Napomena: Za Q.II.e.6.c) i d), podnosioci zahteva se podsećaju da je za svaku izmenu „jačine” leka potrebno podneti varijaciju za koju je potreban novi zahtev za izdavanje dozvole (engl. Extension application).

Q.II.e.7 Izmena proizvođača, postupka sterilizacije ili dobavljača komponenti pakovanja (ako su navedeni u dosijeu)

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Dodavanje ili zamena proizvođača ili dobavljača

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b) Dodavanje ili zamena mesta odgovornog za sterilizaciju komponente pakovanja i/ili izmena postupka sterilizacije

3, 4

IB

Uslovi

1. Nije ukinuta komponenta pakovanja.

2. Kvalitativni i kvantitativni sastav komponenti pakovanja i specifikacije dizajna ostaju isti.

3. Specifikacije i analitički postupak kontrole kvaliteta su barem ekvivalentni.

4. Metoda i uslovi sterilizacije ostaju isti, ako je primenljivo.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

2. Uporedna tabela sadašnjih i predloženih specifikacija, ako je primenljivo.

3. Opis metode sterilizacije i ciklusa sterilizacije. Potrebno je izvršiti validaciju ciklusa sterilizacije ako se u njemu ne primenjuju referentni uslovi navedeni u Evropskoj farmakopeji.

4. Dokaz da je sterilizacija izvršena i validirana u skladu sa dobrom proizvođačkom praksom i/ili odgovarajućim ISO standardima, u skladu sa smernicom za sterilizaciju leka, aktivne supstance, ekscipijensa i primarnog kontejnera (engl. Guideline on the sterilisation of the medicinal product, active substance, excipient and primary container).

Q.II.e.8 Izmena komponente sekundarnog pakovanja gotovog proizvoda (uključujući zamenu, dodavanje ili ukidanje), ako je navedena u dosijeu

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

1, 2, 3, 4

1

IA

Uslovi

1. Sekundarno pakovanje nema funkcionalnu ulogu u stabilnosti gotovog proizvoda, a ako je ima, ne pruža manju zaštitu od već odobrenog pakovanja.

2. Izmenjena komponenta pakovanja mora biti odgovaraća za čuvanje gotovog proizvoda u odobrenim uslovima.

3. Izmena ne sme biti posledica kritičnih nedostataka stare komponente pakovanja.

4. Izmena nije posledica neočekivanih događaja koji su se desili tokom proizvodnje ili čuvanja gotovog proizvoda.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

Q.II.f.1 Izmena roka upotrebe ili uslova čuvanja leka

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Skraćenje roka upotrebe leka

1. U pakovanju namenjenom za prodaju

1, 6

1, 2, 3, 4

IAIN

2. Nakon prvog otvaranja

1, 6

1, 2, 3, 4

IAIN

3. Nakon razblaživanja ili rekonstitucije

1, 6

1, 2, 3, 4

IAIN

b) Produženje roka upotrebe leka

1. U pakovanju namenjenom za prodaju (podržano podacima koji se odnose na predloženi rok upotrebe (engl. real time data), koji su u potpunosti u skladu s protokolom za ispitivanje stabilnosti)

3, 4, 5

1, 2, 3

IAIN

2. Nakon prvog otvaranja (podržano podacima koji se odnose na predloženi rok upotrebe, engl. real time data)

1, 2, 3

IB

3. Nakon razblaživanja ili rekonstitucije (podržano podacima koji se odnose na predloženi rok upotrebe, engl. real time data)

1, 2, 3

IB

4. Produženje roka upotrebe leka na osnovu ekstrapolacije ili modelovanja podataka o stabilnosti koje nije u skladu sa odgovarajućim smernicama za stabilnost

II

5. Produženje roka upotrebe leka na osnovu ekstrapolacije podataka o stabilnosti u skladu sa odgovarajućim smernicama za stabilnost

1, 2, 3

IB

c) Izmena uslova čuvanja biološkog leka

II

d) Izmena uslova čuvanja leka ili razblaženog/rekonstituisanog leka

1, 2, 3

IB

e) Izmena odobrenog protokola za ispitivanje stabilnosti leka

1, 2

1, 4

IA

Uslovi

1. Izmena nije posledica neočekivanih događaja koji su se desili tokom proizvodnje ili problema vezanih za stabilnost.

2. Izmena se ne odnosi na proširenje kriterijuma prihvatljivosti ispitivanih parametara, ukidanje parametara relevantnih za stabilnost (engl. stability indicating parameters) ili redukovanje frekvence ispitivanja.

3. Studije stabilnosti su sprovedene u skladu sa trenutno odobrenim protokolom za ispitivanje stabilnosti. Dostavljeni su podaci u realnom vremenu (engl. real time data). Sve serije ispunjavaju unapred definisanu specifikaciju u svim vremenskim tačkama. Nisu primećeni neočekivani trendovi.

4. Proizvod nije biološki ili biljni lek.

5. Proizvod je film tableta sa trenutnim oslobađanjem aktivne supstance.

6. Proizvod nije na listi kritičnih lekova EU ili sličnoj nacionalnoj listi (gde je primenljivo).

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu). Izmena mora da sadrži rezultate odgovarajućih studija stabilnosti sprovedenih u skladu sa odgovarajućim smernicama za stabilnost na tri pilot serije (*) gotovog proizvoda u odobrenom materijalu za pakovanje i/ili dve serije nakon prvog otvaranja ili rekonstitucije, ako je primenjivo. Gde je primenljivo, treba uključiti rezultate odgovarajućih mikrobioloških ispitivanja.

2. Revidirane informacije o leku.

3. Kopija odobrene specifikacije u roku upotrebe leka i gde je primenljivo, specifikacije nakon razblaživanja/rekonstitucije ili prvog otvaranja (kao prilog obrasca zahteva).

4. Obrazloženje za predložene izmene.

(*) Mogu se prihvatiti pilot serije uz obavezu da će se verifikovati rok upotrebe na proizvodnim serijama.

Q.II.g.1 Uvođenje novog design space ili proširenje odobrenog design space za gotov proizvod

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Novi design space za jedan ili više postupaka u procesu proizvodnje gotovog proizvoda, uključujući procesne kontrole koje proizilaze iz njih i/ili analitičke postupke

1, 2, 3

II

b) Novi design space za analitički postupak za ekscipijens/međuproizvod i/ili gotov proizvod

1, 2, 3

IB

c) Izmene ili proširenje odobrenog design space za gotov proizvod i/ili analitički postupak za ekscipijense/međuproizvode i/ili gotov proizvod

1, 2, 3

IB

Dokumentacija

1. Razvijen je design space u skladu sa odgovarajućim evropskim i međunarodnim naučnim smernicama. Rezultati studija sprovedenih tokom razvoja proizvoda i procesa (uključujući procenu rizika i multivarijantne studije, ako je primenljivo) koji pokazuju da je postignuto sistematsko razumevanje uticaja atributa materijala i procesnih parametara na kritične atribute kvaliteta gotovog proizvoda.

2. Opis design space u tabelarnom obliku i/ili u obliku matematičke jednačine, u zavisnosti od toga šta je primenljivo, uključujući promenljive (atributi materijala i procesni parametri, ako je primenljivo) sa predloženim opsezima i graničnim vrednostima.

3. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

Q.II.g.2 Uvođenje protokola za upravljanje izmenama nakon odobrenja (engl. post-approval change management protocol, PACMP) koji se odnosi na gotov proizvod

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

1, 2, 3

II

Dokumentacija

1. Detaljan opis predložene izmene.

2. Protokol za upravljanje izmenama nakon odobrenja koji se odnosi na gotov proizvod.

3. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

Q.II.g.3 Ukidanje protokola za upravljanje izmenama nakon odobrenja (engl. post-approval change management protocol, PACMP) koji se odnosi na gotov proizvod

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

1

1, 2

IA

Uslovi

1. Ukidanje protokola za upravljanje izmenama nakon odobrenja koji se odnosi na gotov proizvod nije posledica neočekivanih događaja ili rezultata koji nisu u skladu sa specifikacijom tokom implementacije izmene(a) opisane(ih) u protokolu i ne utiče na već odobrene informacije u dosijeu.

Dokumentacija

1. Obrazloženje za predloženo ukidanje.

2. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

Q.II.g.4 Izmene protokola za upravljanje izmenama nakon odobrenja (engl. post-approval change management protocol, PACMP)

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Značajne izmene protokola za upravljanje izmenama nakon odobrenja

II

b) Manje izmene protokola za upravljanje izmenama nakon odobrenja kojima se ne menja strategija definisana u protokolu

1

IB

Dokumentacija

1. Izjava da se izmenama ne menja sveukupna strategija definisana u protokolu i da nisu šire od trenutno odobrenog protokola.

Q.II.g.5 Implementacija izmena predviđenih u protokolu za upravljanje izmenama nakon odobrenja (engl. post-approval change management protocol, PACMP)

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Implementacija izmena predviđenih u PACMP varijacijom tipa IA

1

1, 2, 3, 4

IA

b) Implementacija izmena predviđenih u PACMP varijacijom tipa IAIN

2

1, 2, 3, 4

IAIN

c) Implementacija izmena predviđenih u PACMP varijacijom tipa IB

1, 2, 3, 4

IB

Uslovi

1. Predložena izmena je u potpunosti sprovedena u skladu sa protokolom za upravljanje izmenama nakon odobrenja, kojim je propisano prijavljivanje ove izmene u roku od 12 meseci nakon implementacije.

2. Predložena izmena je u potpunosti sprovedena u skladu sa protokolom za upravljanje izmenama nakon odobrenja, kojim je propisano prijavljivanje ove izmene bez odlaganja nakon implementacije.

Dokumentacija

1. Referenca na protokol za upravljanje izmenama nakon odobrenja.

2. Izjava da je izmena u skladu sa protokolom za upravljanje izmenama nakon odobrenja i da su rezultati ispitivanja u skladu sa kriterijumima prihvatljivosti navedenim u protokolu (*).

3. Rezultati sprovedenih ispitivanja i sva druga propratna dokumentacija u skladu sa protokolom za upravljanje izmenama nakon odobrenja.

4. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

Napomena: (*) Ukoliko kriterijumi prihvatljivosti i/ili drugi uslovi u protokolu nisu ispunjeni, izmena se ne može implementirati kao varijacija ove kategorije i umesto toga treba je podneti kao varijaciju odgovarajuće kategorije bez PACMP-a.

Q.II.g.6 Uvođenje dokumenta o upravljanju životnim ciklusom proizvoda (engl. product lifecycle management document, PLCM) koji se odnosi na gotov proizvod

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

1, 2, 3

II

Dokumentacija

1. Sadržaj dokumenta o upravljanju životnim ciklusom proizvoda izrađen je u skladu sa odgovarajućim evropskim i međunarodnim naučnim smernicama. Rezultati studija sprovedenih tokom razvoja proizvoda, procesa i analitičkog razvoja (uključujući procenu rizika i multivarijantne studije, ako je primenjivo) koji pokazuju, gde je primenljivo, da je postignuto sistematsko razumevanje načina na koji atributi materijala i procesni parametri utiču na kritične atribute kvaliteta gotovog proizvoda.

2. Dokument o upravljanju životnim ciklusom proizvoda uključuje opis atributa materijala, atributa kvaliteta i procesnih parametara (ili parametara analitičkog postupka), njihovih predloženih graničnih vrednosti i opsega, kao i kategorija za prijavljivanje budućih varijacija, u tabelarnom obliku.

3. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

Q.II.g.7 Izmene koje se odnose na gotov proizvod u skladu sa odobrenim dokumentom o upravljanju životnim ciklusom proizvoda (engl. product lifecycle management document, PLCM)

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Značajna izmena gotovog proizvoda u skladu sa odobrenim PLCM

1, 2, 3

II

b) Manja izmena gotovog proizvoda u skladu sa odobrenim PLCM

1

1, 2, 3

IA

c) Manja izmena gotovog proizvoda u skladu sa odobrenim PLCM

2

1, 2, 3

IAIN

d) Manja izmena gotovog proizvoda u skladu sa odobrenim PLCM

1, 2, 3

IB

Uslovi

1. Izmena je predviđena u dokumentu o upravljanju životnim ciklusom proizvoda kao varijacija tipa IA koju je potrebno prijaviti u roku od 12 meseci nakon implementacije.

2. Izmena je predviđena u dokumentu o upravljanju životnim ciklusom proizvoda kao varijacija tipa IAIN koju je potrebno bez odlaganja prijaviti nakon implementacije.

Dokumentacija

1. Sažetak i obrazloženje predložene(ih) izmene(a) u kojima se jasno opisuje sadašnje i predloženo stanje i propratna dokumentacija.

2. Ažurirani dokument o upravljanju životnim ciklusom proizvoda (PLCM) sa izmenjenim odgovarajućim delovima.

4. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

Q.II.g.8 Izmene odobrenog dokumenta o upravljanju životnim ciklusom proizvoda (engl. product lifecycle management document, PLCM) koji se odnosi na gotov proizvod

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Značajne izmene odobrenog PLCM-a

II

b) Manje izmene odobrenog PLCM-a

1, 2, 3

IB

Dokumentacija

1. Sažetak i obrazloženje predložene(ih) izmene(a) u kojima se jasno opisuje sadašnje i predloženo stanje i propratna dokumentacija.

2. Ažurirani dokument o upravljanju životnim ciklusom proizvoda (PLCM) sa izmenjenim odgovarajućim delovima.

3. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

Q.II.h.1 Ažuriranje informacija „Procena bezbednosti leka u vezi sporednih agenasa“ (deo 3.2.A.2)

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Studije vezane za faze proizvodnje koje se prvi put ispituju za jedan ili više sporednih agenasa

II

b) Zamena zastarelih studija vezanih za faze proizvodnje i sporedne agense koji se već navode u dosijeu Ph. Eur.

1. sa izmenom procene rizika koja rezultira većim rizikom

II

2. sa izmenom procene rizika koja rezultira ekvivalentnim ili nižim rizikom

1, 2, 3

IB

3. bez izmene procene rizika

1, 3, 4

IB

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea, uključujući uvođenje novih studija za ispitivanje sposobnosti proizvodnih koraka da inaktiviraju/smanje sporedne agense.

2. Obrazloženje da studije menjaju procenu rizika što rezultira ekvivalentnim ili nižim rizikom.

3. Izmene informacija o leku (gde je primenljivo).

4. Obrazloženje da studije ne menjaju procenu rizika.

Q.III.1 Dostavljanje novog ili ažuriranog Ph. Eur. sertifikata o usklađenosti ili ukidanje Ph. Eur. sertifikata o usklađenosti:

– za aktivnu supstancu

– za polazni materijal/reagens/intermedijer koji se koristi u procesu proizvodnje aktivne supstance

– za ekscipijens

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Sertifikat Evropske farmakopeje o usklađenosti sa odgovarajućom monografijom Ph. Eur. (*)

1. Novi sertifikat o usklađenosti (CEP) (uključujući zamenu ili dodavanje)

1, 2, 3, 4, 5, 6, 9

1, 2, 3, 4

IAIN

2. Ažuriranje odobrenog sertifikata o usklađenosti (CEP)

1, 2, 3, 4, 5, 9

1, 2, 3, 4

IA

3. Ukidanje sertifikata o usklađenosti (CEP)

8

2

IA

4. Novi sertifikat o usklađenosti (CEP) za nesterilnu aktivnu supstancu koja se koristi u sterilnom gotovom proizvodu, ako se u poslednjim koracima sinteze koristi voda i ne tvrdi se da je materijal bez endotoksina

1, 2, 3, 4, 5

IB

5. Novi ili ažurirani sertifikat o usklađenosti (CEP) za biljnu aktivnu supstancu

1, 2, 4, 6

IB

b) TSE sertifikat Evropske farmakopeje za aktivnu supstancu/polazni materijal/reagens/ intremedijer/ekscipijens

1. Novi TSE sertifikat za aktivnu supstancu (uključujući zamenu ili dodavanje)

4, 7

1, 2, 3, 4

IAIN

2. Novi TSE sertifikat za polazni materijal/reagens/ intermedijer/ekscipijens (uključujući zamenu ili dodavanje)

4, 7

1, 2, 3, 4

IA

3. Ažuriranje odobrenog TSE sertifikata

4, 7

1, 2, 3, 4

IA

4. Ukidanje TSE sertifikata

8

7

IA

5. Novi/ažurirani TSE sertifikat ako se koriste materijali humanog ili životinjskog porekla za koje je potrebna procena rizika u pogledu potencijalne kontaminacije sporednim agensima

II

Uslovi

1. Nosilac/proizvođač gotovog proizvoda je procenio uticaj novog izvora aktivne supstance ili izmene aktivne supstance na gotov proizvod i nema izmena kritičnih atributa kvaliteta ili sastava gotovog proizvoda (npr. smeše aktivnih supstanci (engl. API mix). Specifikacije pri puštanju serije leka u promet i u roku upotrebe leka ostaju iste.

2. Specifikacija aktivne supstance nosioca/proizvođača gotovog proizvoda za nečistoće je nepromenjena. Ovo se odnosi na organske nečistoće, rezidualne rastvarače, mutagene nečistoće (uključujući nitrozamine) i elementalne nečistoće. Isključeno je sužavanje graničnih vrednosti za nečistoće, izmene specifikacija za nečistoće u skladu sa Ph. Eur. i/ili za rezidualne rastvarače u skladu sa smernicom ICH Q3C.

3. Specifikacija aktivne supstance nosioca/proizvođača gotovog proizvoda ostaje nepromenjena za sve druge specifične zahteve koji mogu uticati na kvalitet gotovog proizvoda, kao što su polimorfizam, hidratna forma ili profil veličine čestica.

4. Proces proizvodnje aktivne supstance, polaznog materijala/reagensa/intermedijera ne uključuje upotrebu materijala humanog ili životinjskog porekla za koje je potrebna procena bezbednosti na viruse, ili ako ih uključuje, ažuriranje CEP/TSE sertifikata je samo usled administrativnih izmena.

5. Samo za aktivnu supstancu ispitivanje će biti sprovedeno neposredno pre upotrebe ukoliko re-test period nije naveden na Ph. Eur. sertifikatu o usklađenosti ili ako u dosijeu nisu već dostavljeni podaci koji potvrđuju re-test period.

6. Aktivna supstanca/polazni materijal/reagens/intermedijer/ekscipijens nisu sterilni.

7. Ako se u gotovom proizvodu za parenteralnu primenu koristi želatin proizveden od kostiju, treba ga proizvoditi isključivo u skladu sa odgovarajućim zahtevima zemlje.

8. U dosijeu ostaje najmanje jedan proizvođač iste supstance.

9. Ukoliko aktivna supstanca nije sterilna, ali se koristiti u sterilnom gotovom proizvodu, za nju se prema CEP-u, ne sme koristiti voda tokom poslednjih koraka sinteze ili, ako se koristi, aktivna supstanca mora biti u skladu sa smernicom za vodu za farmaceutsku upotrebu u pogledu bakterijskih endotoksina i mikrobiološkog kvaliteta.

Dokumentacija

1. Kopija važećeg (ažuriranog) Ph. Eur. sertifikata o usklađenosti (CEP) i pristupno pismo (engl. Letter of access) (ukoliko je dostupno).

2. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

Ovo treba da uključi:

– Ažurirani konsolidovani spisak proizvođača aktivne supstance od nosioca/proizvođača gotovog proizvoda (deo 3.2.S.2.1).

– Ažuriranu jedinstvenu specifikaciju aktivne supstance od nosioca/proizvođača gotovog proizvoda, uključujući analitičke metode i validaciju metoda (kada proizvođač gotovog proizvoda koristi analitičke postupke koji se razlikuju od Ph. Eur. monografije ili od onih koje koristi nosilac CEP sertifikata) i rezultate za serije koje su ispitane od strane nosioca/ proizvođača gotovog proizvoda (delovi 3.2.S.4.1-3.2.S.4.4).

3. Gde je primenljivo, dokument sa informacijama o svim materijalima koji su obuhvaćeni smernicom Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform EnCEPhalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products uključujući one koji se koriste u proizvodnji aktivne supstance/ekscipijensa. Sledeće informacije treba navesti za svaki takav materijal: naziv proizvođača, vrste i tkiva od kojih je materijal dobijen, zemlju porekla životinja i upotrebu materijala.

Za centralizovani postupak, ove informacije treba da budu uključene u ažuriranu TSE tabelu A (i B, ako je primenjivo).

4. Gde je primenljivo, za aktivnu supstancu QP izjava svakog nosioca dozvole za proizvodnju navedenog u zahtevu gde se aktivna supstanca koristi kao polazni materijal i QP izjava svakog nosioca dozvole za proizvodnju navedenog u zahtevu kao odgovornog za puštanje serije leka u promet.

5. Odgovarajući dokazi kojima se potvrđuje usklađenost vode, koja se koristi u završnim koracima sinteze aktivne supstance ili same aktivne supstance, sa odgovarajućim zahtevima smernice za kvalitet vode za farmaceutsku upotrebu u pogledu bakterijskih endotoksina i mikrobiološkog kvaliteta.

6. Za biljne aktivne supstance, detaljno poređenje u pogledu specifikacija i kritičnih atributa kvaliteta (npr. za ekstrakte: referenca na biljni polazni materijal (uključujući naučni binomni naziv i deo biljke), fizičko stanje, rastvarač za ekstrakciju (priroda i koncentracija), odnos droga/ekstrakt (engl. drug extract ratio, DER) i proces proizvodnje (uključujući postupno poređenje svih faza proizvodnje u tabelarnom obliku).

7. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

(*) Napomena: Za aktivne supstance za koje je dostavljen sertifikat o usklađenosti (CEP), potrebno je podneti posebno varijaciju u okviru kategorije Q.I. u sledećim slučajevima:

– za uvođenje ili izmenu mesta proizvodnje (npr. mesta za mikronizaciju ili kontrolu/ispitivanje) ako ova mesta nisu uključena u CEP (Q.I.a)

– za uvođenje ili izmenu internih (engl. in-house) analitičkih postupaka koje primenjuje proizvođač gotovog proizvoda ako ovi analitički postupci nisu uključeni u CEP (Q.I.b)

– za uvođenje ili izmenu re-test perioda, ako re-test period nije uključen u CEP (Q.I.d).

Q.III.2 Izmena radi usklađivanja sa Ph. Eur. ili nacionalnom farmakopejom države članice EU za aktivne supstance, reagense, intermedijere, ekscipijense, materijale za unutrašnje pakovanje i polazne materijale za aktivnu supstancu (*)

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Izmena specifikacije(a) prethodno nefarmakopejske supstance kako bi se u potpunosti uskladila sa Ph. Eur. ili nacionalnom farmakopejom države članice EU

1. Aktivna supstanca

1, 2, 3, 4

1, 2, 3, 4

IAIN

2. Ekscipijens/polazni materijal za aktivnu supstancu/reagens/intermedijer/ materijal za unutrašnje pakovanje

1, 2, 3, 4

1, 2, 3, 4

IA

b) Izmena radi usklađivanja sa ažuriranjem odgovarajuće monografije Ph. Eur. ili nacionalne farmakopeje države članice EU

1, 2, 4

1, 2, 3, 4

IA

c) Izmena specifikacija radi prelaska sa nacionalne farmakopeje države članice EU na Ph. Eur.

1, 4

1, 2, 3, 4

IA

d) Izmena koja se odnosi na biljnu aktivnu supstancu ili biljni polazni materijal

1, 2, 3, 4, 5

IB

Uslovi

1. Izmena je izvršena isključivo radi potpunog usklađivanja sa farmakopejom. Svi analitički postupci u specifikaciji nakon izmene treba da odgovaraju standardu farmakopeje, osim dodatnih dopunskih postupaka.

2. Dodatne specifikacije u odnosu na farmakopeju, koje se odnose na specifične osobine proizvoda su neizmenjene (npr. profili veličine čestica, polimorfni oblik, biološke aktivnosti ili agregati).

3. Nema značajnih promena u kvalitativnom i kvantitativnom profilu nečistoća, osim ako su specifikacije sužene.

4. Pogodnost novog ili izmenjenog farmakopejskog analitičkog postupka je potvrđena u stvarnim uslovima primene.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea (u CTD formatu).

2. Uporedna tabela sadašnjih i predloženih specifikacija.

3. Podaci o analizi serija (u obliku uporedne tabele) za dve proizvodne serije odgovarajuće supstance za sve analitičke postupke u novoj specifikaciji i dodatno, ako je primenjivo, uporedni podaci o profilu oslobađanja aktivne supstance za gotov proizvod za najmanje jednu pilot seriju. Za biljne lekove mogu se prihvatiti uporedni podaci o raspadljivosti.

4. Podaci koji pokazuju prikladnost monografije za kontrolu supstance (npr. poređenje potencijalnih nečistoća sa napomenom o transparentnosti monografije).

5. Za biljne aktivne supstance/biljne polazne materijale detaljno poređenje u pogledu njihovih karakteristika (npr. za ekstrakte: referenca na biljni polazni materijal (uključujući naučni binomni naziv i deo biljke, fizičko stanje, rastvarač za ekstrakciju (priroda i koncentracija), odnos droga/ekstrakt (engl. drug extract ratio, DER) i proces proizvodnje).

(*) Napomena: Nije potrebno obaveštavati Agenciju o ažuriranoj monografiji Evropske farmakopeje ili nacionalne farmakopeje države članice EU u slučaju da se u odobrenom dosijeu gotovog proizvoda navodi referenca na „važeće izdanje”.

Q.IV.1 Izmene sredstva koje je zajedno upakovano sa lekom ili sredstva koje se pominje u informacijama o leku

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Dodavanje ili zamena sredstva koje je zajedno upakovano sa lekom ili sredstva koje se pominje u informacijama o leku

1, 2, 3, 5

1, 2, 3

IAIN

b) Dodavanje, zamena ili druge izmene sredstva koje je zajedno upakovano sa lekom ili sredstva koje se pominje u informacijama o leku koje mogu imati značajan uticaj na dostavu, kvalitet, bezbednost i/ili efikasnost leka

II

c) Ukidanje sredstva koje je zajedno upakovano sa lekom ili sredstva koje se pominje u informacijama o leku

3, 4, 5

1, 4

IAIN

d) Manja izmena sredstva koje je zajedno upakovano sa lekom ili sredstva koje se pominje u informacijama o leku, koja ne utiče na dostavu, kvalitet, bezbednost i/ili efikasnost leka ili upotrebljivost sredstva

3, 5

1

IA

Uslovi

1. Izmena nema značajan uticaj na dostavu, kvalitet, bezbednost i/ili efikasnost leka ili upotrebljivost sredstva.

2. Studije kompatibilnosti su završene i sredstvo je kompatibilno sa lekom.

3. Izmena ne dovodi do značajnih izmena informacija o leku.

4. Dostava leka je i dalje bezbedna i tačna.

5. Nema uticaja na Plan upravljanja rizikom leka.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea, uključujući opis, crtež i sastav materijala sredstva, studije kompatibilnosti i upotrebljivosti, ako je primenljivo.

2. Za dodavanje ili zamenu sredstva koje je zajedno upakovano sa lekom, dokaz da su ispunjeni relevantni standardi, npr. EU deklaracija o usaglašenosti ili, gde je primenljivo, EU sertifikat ili druga odgovarajuća dokumentacija, kao što su sažetak informacija kojima se potvrđuje usklađenost sa relevantnim opštim zahtevima za bezbednost i performanse.

3. Podaci koji dokazuju performanse, bezbednost i kompatibilnost sredstva, ako je primenljivo.

4. Obrazloženje za ukidanje sredstva.

Q.IV.2 Izmene (dela) medicinskog sredstva koje je integralni deo leka

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Dodavanje ili zamena (dela) sredstva koje je integralni deo leka ili značajna izmena materijala i/ili dizajna i/ili karakteristika performansi sredstva koje je integralni deo leka, a koje mogu imati značajan uticaj na dostavu ili kvalitet, bezbednost ili efikasnost leka

II

b) Dodavanje ili zamena (dela) sredstva koje je integralni deo leka, koje nema značajan uticaj na performanse, dostavu, kvalitet, bezbednost ili efikasnost leka

1, 2

IB

c) Ukidanje (dela) medicinskog sredstva koje je integralni deo leka koje ne dovodi do potpunog ukidanja jačine ili farmaceutskog oblika

1, 2

1

IAIN

d) Izmena materijala (dela) sredstva koje nije u kontaktu sa lekom

3, 4

1, 2

IA

e) Izmena materijala (dela) sredstva koje je u kontaktu sa lekom koja nema značajan uticaj na performanse, bezbednost, kvalitet ili efikasnost leka i ne uključuje materijale humanog ili životinjskog porekla za koje je potrebna procena podataka o bezbednosti od virusa ili TSE rizika

1, 2, 3, 4

IB

f) Dodavanje ili zamena dobavljača/proizvođača postojećeg (dela) sredstva

5, 6

1, 2

IA

g) Dodavanje ili zamena mesta odgovornog za sterilizaciju (dela) sredstva i/ili izmena procesa sterilizacije (dela) sredstva kada se isporučuje sterilno

1, 2, 5, 6

IB

h) Ostale manje izmene (dela) sredstva koje je integralni deo leka

3, 4

1, 2

IA

Uslovi

1. Dostava leka je i dalje bezbedna i tačna.

2. Preostale prezentacije leka moraju biti adekvatne za uputstva za doziranje i trajanje lečenja kako je navedeno u sažetku karakteristika leka.

3. Izmena nema uticaja na performanse, dostavu, bezbednost ili kvalitet gotovog proizvoda. Funkcionalnost mora ostati ista.

4. Informacije o leku nisu značajno izmenjene.

5. Nema izmena (dela) sredstva.

6. Dobavljač/proizvođač ne vrši sterilizaciju.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea, uključujući revidirane informacije o leku, ako je primenljivo.

2. Obrazloženje za nepostojanje mišljenja notifikovanog tela/EU sertifikata/EU deklaracije o usaglašenosti, na osnovu sprovedene procene rizika, čiji je zaključak da predložena izmena nema značajan uticaj na lek.

3. Rezultati studija stabilnosti koje su sprovedene u skladu sa ICH uslovima i u kojima je izvršena procena relevantnih parametara stabilnosti za najmanje dve pilot ili proizvodne serije, koji obuhvataju period od najmanje 3 meseca, i data je garancija da će studije biti završene i da će podaci bez odlaganja biti dostavljeni Agenciji ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim merama).

4. Gde je primenljivo, mora se dostaviti dokaz da ne dolazi do interakcije između leka i (dela) sredstva (npr. nema migracije komponenti predloženog materijala u sadržaj i nema gubitka komponenti leka u sredstvo), uključujući potvrdu da je materijal u skladu sa relevantnim zahtevima farmakopeje ili propisima Evropse Unije o plastičnim materijalima i predmetima koji dolaze u kontakt sa hranom.

Uporedni podaci o permeabilnosti, npr. za O2, CO2 i vlagu, treba da se dostave ako je primenljivo.

5. Dokaz da je sterilizacija sprovedena i validirana u skladu sa Dobrom proizvođačkom praksom i/ili relevantnim ISO standardima, u skladu sa smernicom za sterilizaciji leka, aktivne supstance, ekscipijensa i primarnog kontejnera.

6. Opis metode sterilizacije i ciklusa sterilizacije. Potrebno je sprovesti validaciju ciklusa sterilizacije ako se u njemu ne primenjuju referentni uslovi navedeni u Evropskoj farmakopeji.

Q.IV.3 Izmene dimenzija, atributa specifikacije i/ili kriterijuma prihvatljivosti ili analitičkih procedura (dela) medicinskog sredstva koje je integralni deo leka

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Manja izmena dimenzija (dela) medicinskog sredstva

1, 2, 3

1

IA

b) Izmena specifikacije (dela) medicinskog sredstva koja nije deo specifikacije gotovog proizvoda

1. Izmena kriterijuma prihvatljivosti specifikacije, uključujući izmene kako bi se tačnije opisao izgled

1, 2, 4, 5

1

IA

2. Dodavanje novog atributa specifikacije sa odgovarajućim analitičkim postupkom

1, 2, 8

1, 2, 3

IA

3. Zamena atributa specifikacije sa odgovarajućim analitičkim postupkom

1, 2, 3

IB

4. Izmena izvan kriterijuma prihvatljivosti specifikacije ili ukidanje atributa specifikacije koje ima značajan uticaj na kvalitet, bezbednost, performanse ili upotrebljivost sredstva

II

c) Izmena analitičkog postupka (dela) medicinskog sredstva

1. Dodavanje, zamena ili druga izmena odobrenog analitičkog postupka

1, 6

1, 2, 4

IA

2. Ukidanje analitičkog postupka ukoliko je alternativni analitički postupak već odobren

1, 7

1

IA

Uslovi

1. Izmena ne utiču na dostavu, upotrebu, bezbednost ili stabilnost gotovog proizvoda.

2. Nema izmena kvalitativnog ili kvantitativnog sastava (dela) sredstva.

3. Nema izmena slobodnog prostora (engl. headspace) ili odnosa površina/zapremina, ili su prisutne manje izmene koje ne utiču na stabilnost gotovog proizvoda.

4. Izmena treba da bude u opsegu trenutno odobrenih kriterijuma prihvatljivosti specifikacije.

5. Analitički postupak ostaje isti ili su izmene analitičkog postupka manje.

6. Sprovedene su odgovarajuće studije validacije u skladu sa relevantnim smernicama i pokazuju da je ažurirani analitički postupak barem ekvivalentan prethodnom postupku (ako je primenljivo).

7. Za atribut specifikacije već je odobren alternativni analitički postupak.

8. Izmena nije posledica problema vezanih za bezbednost ili kvalitet.

Dokumentacija

1. Izmene odgovarajućih delova dosijea.

2. Detaljni podaci o svim novim analitičkim postupcima i validaciji, gde je primenljivo.

3. Obrazloženje atributa specifikacije i njegovih kriterijuma prihvatljivosti.

4. Uporedni rezultati validacije ili, ako je opravdano, uporedni rezultati analize koji pokazuju da su trenutno odobreni analitički postupak i predloženi ekvivalentni. Ovaj zahtev se ne primenjuje u slučaju dodavanja novog analitičkog postupka.

Napomena: Klasifikacija Q.IV.3 primenjuje se samo na specifikacije i analitičke postupke (dela) medicinskog sredstva (3.2.P.7). Analitičke postupke i specifikacije koje su deo specifikacije i strategije za kontrolu gotovog proizvoda (3.2.P.5) treba klasifikovati u odgovarajuću kategoriju Q.II.

Q.V.a.1 Uvođenje novog, ažuriranog ili izmenjenog glavnog dosijea o plazmi (engl. Plasma Master File, PMF) u dosije o leku (Postupak PMF-a, 2. korak - engl. PMF 2nd step procedure)

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Prvo uvođenje novog glavnog dosijea o plazmi (PMF) koji utiče na osobine gotovog proizvoda

II

b) Prvo uvođenje novog glavnog dosijea o plazmi (PMF) koji ne utiče na osobine gotovog proizvoda

1, 2, 3, 4, 5

IB

c) Uvođenje ažuriranog/izmenjenog glavnog dosijea o plazmi (PMF) kada izmene utiču na osobine gotovog proizvoda

1, 2, 3, 4, 5, 6

IB

d) Uvođenje ažuriranog/izmenjenog glavnog dosijea o plazmi (PMF) kada izmenene ne utiču na osobine gotovog proizvoda

1

1, 2, 3, 4, 5

IA

Uslovi

1. Za ažurirani ili izmenjeni glavni dosije o plazmi (PMF) dodeljen je sertifikat o usklađenosti sa propisima EU u skladu sa Aneksom I Direktive 2001/83/EZ.

Dokumentacija

1. Izjava da su PMF sertifikat i izveštaj procene (engl. Evaluation Report) u potpunosti primenljivi na odobreni proizvod, nosilac PMF-a je dostavio PMF sertifikat, izveštaj procene i PMF dosije nosiocu dozvole za lek (kada je nosilac dozvole za lek različit od nosioca PMF-a), PMF sertifikat i izveštaj procene zamenjuju prethodnu PMF dokumentaciju za ovu dozvolu za lek.

2. PMF sertifikat i izveštaj procene (engl. Evaluation Report).

3. Ekspertska izjava u kojoj se navode sve izmene uvedene kroz sertifikovani PMF i procenjuje njihov potencijalni uticaj na gotove proizvode, uključujući procene rizika specifične za proizvod.

4. U obrascu zahteva za varijaciju treba jasno navesti „sadašnji” i „predloženi” PMF EMA sertifikat (broj koda) u dosijeu dozvole za lek. Kada je primenljivo, u obrascu zahteva za varijaciju treba jasno navesti i sve ostale PMF koji se odnose na lek, čak i ako nisu predmet zahteva.

5. Ažurirane informacije o leku kad god je to propisano relevantnim nacionalnim propisima.

6. Ažurirani delovi dosijea za lek.

Q.V.a.2 Uvođenje novog, ažuriranog ili izmenjenog glavnog dosijea o antigenu vakcine (engl. Vaccine Antigen Master File, VAMF) u dosije o leku (VAMF postupak, drugi korak - engl. VAMF 2nd step procedure)

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Prvo uvođenje novog glavnog dosijea o antigenu vakcine (VAMF)

II

b) Uvođenje ažuriranog/izmenjenog glavnog dosijea o antigenu vakcine (VAMF), kada izmene utiču na osobine gotovog proizvoda

1, 2, 3, 4

IB

c) Uvođenje ažuriranog/izmenjenog glavnog dosijea o antigenu vakcine (VAMF), kada izmene ne utiču na osobine gotovog proizvoda

1

1, 2, 3, 4

IAIN

Uslovi

1. Za ažurirani ili izmenjeni glavni dosije o antigenu vakcine (VAMF) dodeljen je sertifikat o usklađenosti sa propisima EU u skladu sa Aneksom I Direktive 2001/83/EZ.

Dokumentacija

1. Izjava da su VAMF sertifikat i izveštaj procene (engl. Evaluation Report) u potpunosti primenljivi na odobreni proizvod, nosilac VAMF-a je podneo VAMF sertifikat, izveštaj procene i VAMF dosije nosiocu dozvole za lek (kada je nosilac dozvole za lek različit od nosioca VAMF-a), VAMF sertifikat i izveštaj procene zamenjuju prethodnu VAMF dokumentaciju za ovu dozvolu za lek.

2. VAMF sertifikat i izveštaj procene (engl. Evaluation Report).

3. Ekspertska izjava u kojoj se navode sve izmene uvedene kroz sertifikovani VAMF i procenjuje njihov potencijalni uticaj na gotove proizvode, uključujući procene rizika specifične za proizvod.

4. U obrascu zahteva za varijaciju treba jasno navesti „sadašnji” i „predloženi” VAMF EMA sertifikat (broj koda) u dosijeu dozvole za lek. Kada je primenljivo, u obrascu zahteva za varijaciju treba jasno navesti i sve ostale VAMF koji se odnose na lek, čak i ako nisu predmet zahteva.

Q.V.b.1 Ažuriranje dosijea o kvalitetu radi implementacije ishoda EU referal postupka (engl. Union referral procedure)

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Izmenom se implementira ishod EU referal postupka

1

1, 2

IAIN

b) Harmonizacija dosijea o kvalitetu nije bila deo EU referal postupka i ažuriranje se vrši u cilju harmonizacije

II

Uslovi

1. Ishod ne zahteva dalju procenu.

Dokumentacija

1. Prilog uz propratno pismo zahteva za varijaciju: referenca na predmetnu odluku Evropske komisije

2. Izmene uvedene tokom EU referal postupka treba jasno istaknuti u varijaciji.

C.1 Izmene sažetka karakteristika leka, obeležavanja pakovanja ili uputstva za lek u skladu sa ishodom EU referal postupka

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Lek je obuhvaćen definisanim područjem primene postupka

1

1, 2, 3

IAIN

b) Lek nije obuhvaćen definisanim područjem primene postupka, ali se izmenom implementira ishod postupka za koje nosilac dozvole ne mora da dostavi nove dodatne podatke

1, 2, 3

IB

c) Lek nije obuhvaćen definisanim područjem primene postupka, ali se izmenom implementira ishod postupka sa novim dodatnim podacima dostavljenim od strane nosioca dozvole

II

Uslovi

1. Varijacijom se implementira formulacija teksta tačno onako kako je zahtevala Agencija i ne zahteva podnošenje dodatnih informacija i/ili dalju procenu.

Dokumentacija

1. Prilog uz propratno pismo zahteva za varijaciju: referenca na predmetnu odluku Evropske komisije ili na konsenzus koji je postigao CMDh (kako je primenljivo) sa priloženim sažetkom karakteristika leka, obeležavanjem pakovanja ili uputstvom za lek.

2. Potvrda da su predloženi sažetak karakteristika leka, obeležavanje pakovanja i uputstvo za lek za predmetne odeljke identični onim koji su priloženi uz odluku Evropske komisije ili konsenzus koji je postigao CMDh (kako je primenljivo).

3. Revidirane informacije o leku.

Napomena: U uslovu 1 formulacija teksta je na srpskom jeziku.

C.2 Izmene sažetka karakteristika leka, obeležavanja pakovanja ili uputstva za lek za generičke/generičke hibridne/biološki slične lekove nakon procene iste izmene kod referentnog leka

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Implementacija izmena za koje nosilac dozvole ne mora da dostavi nove dodatne podatke

1, 2, 3

IB

b) Implementacija izmena koje je potrebno dodatno potkrepiti novim dodatnim podacima dostavljenim od strane nosioca dozvole (npr. uporedivost)

II

Dokumentacija

1. Prilog uz propratno pismo zahteva za varijaciju: Zahtev EMA/nacionalnog nadležnog tela, ako je primenljivo.

2. Revidirane informacije o leku.

3. Za biološki sličan lek, usklađivanje informacija o leku sa indikacijom referentnog leka: obrazloženje da je analiza uporedivosti sprovedena za biološki sličan lek validna za predloženu indikaciju.

C.3 Izmene sažetka karakteristika leka, obeležavanja pakovanja ili uputstva za lek radi implementacije ishoda postupka koji se odnosi na Periodični izveštaj o bezbednosti leka (PSUR) ili postmarketinšku studiju bezbednosti (PASS), ili ishoda procene nadležnog tela u EU u skladu sa članom 45. ili 46. Uredbe (EZ) br. 1901/2006, ili ishoda preporuke Komiteta za procenu rizika u oblasti farmakovigilance (PRAC) u vezi sa bezbednosnim signalima, ili usklađivanja sa zajedničkom preporukom nadležnih tela u EU (npr. Core SmPC ili nakon procene hitne bezbednosne mere itd.)

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Implementacija dogovorene formulacije teksta

1

1, 2

IAIN

b) Implementacija dogovorene formulacije teksta koja zahteva dodatnu manju procenu (npr. prevodi još uvek nisu dogovoreni)

1, 2

IB

c) Implementacija izmena koje je potrebno dodatno potkrepiti novim dodatnim podacima dostavljenim od strane nosioca dozvole

II

Uslovi

1. Varijacijom se implementira formulacija teksta tačno onako kako je zahtevano, uključujući dogovorene nacionalne prevode, i ne zahteva dostavljanje dodatnih informacija i/ili dalju procenu.

Dokumentacija

1. Prilog uz propratno pismo zahteva za varijaciju: referenca na konsenzus/procenu nadležnih tela.

2. Revidirane informacije o leku.

Napomena: U uslovu 1 formulacija teksta je na srpskom jeziku.

C.4 Izmene sažetka karakteristika leka, obeležavanja pakovanja ili uputstva za lek zbog novih podataka o kvalitetu, pretkliničkih, kliničkih ili podataka farmakovigilance

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

II

C.5 Izmena režima izdavanja leka za lekove odobrene centralizovanim postupkom

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Za generičke/generičke hibridne/biološki slične lekove nakon odobrene izmene režima izdavanja referentnog leka

1, 2

IB

b) Sve druge izmene režima izdavanja leka

II

Dokumentacija

1. Prilog uz propratno pismo zahteva za varijaciju: dokaz o odobrenju izmene režima izdavanja (npr. referenca na predmetnu odluku Komisije)

2. Revidirane informacije o leku.

Napomena: Za nacionalno odobrene lekove, lekove koji su odobreni u okviru postupka međusobnog priznavanja/decentraliziranog postupka, izmena režima izdavanja mora se sprovesti na nacionalnom nivou (a ne varijacijom u okviru postupka međusobnog priznavanja).

C.6 Izmena terapijske indikacije

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Dodavanje nove terapijske indikacije ili modifikacija odobrene terapijske indikacije

II

b) Ukidanje terapijske indikacije

1

IB

Dokumentacija

1. Izmena odgovarajućih delova dosijea, uključujući revidirane informacije o leku.

Napomena: Tamo gde se izmena dešava u kontekstu implemetacije ishoda EU referal postupka ili za generički/generički hibridni/biološki sličan lek kada je ista izmena odobrena za referentni lek, primenjuje se varijacija C.1, odnosno C.2.

C.7 Ukidanje

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) farmaceutskog oblika

1, 2

IB

b) jačine

1, 2

IB

Dokumentacija

1. Izjava da su preostale prezentacije leka adekvatne za uputstva za doziranje i trajanje lečenja kako je navedeno u sažetku karakteristika leka.

2. Revidirane informacije o leku.

Napomena: U slučajevima kada je dati farmaceutski oblik ili jačina dobio dozvolu za stavljanje u promet koja je odvojena od dozvole za stavljanje u promet drugog farmaceutskog oblika ili jačine, ukidanje tog farmaceutskog oblika neće biti varijacija već ukidanje dozvole za stavljanje u promet.

Varijacija se podnosi za preostale vrste i veličine pakovanja leka u slučajevima kada je ukinuta dozvola za određeni farmaceutski oblik i/ili jačinu koji ima zajednički sažetak karakteristika leka i/ili uputstvo za lek sa preostalim vrstama i veličinama pakovanja leka ili kada ukidanje dozvole određenog farmaceutskog oblika i/ili jačine uslovljava izmenu sažetka karakteristika leka i/ili uputstva za lek za preostale vrste i veličine pakovanja.

C.8 Uvođenje sažetka sistema farmakovigilance za lekove

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Uvođenje sažetka sistema farmakovigilance nakon promene nosioca dozvole

1, 2

IAIN

Dokumentacija

1. Sažetak sistema farmakovigilance:

Dokaz da je nosiocu dozvole na raspolaganju odgovorno lice za farmakovigilancu i potpisana izjava nosioca dozvole da raspolaže potrebnim sredstvima za ispunjavanje dužnosti i odgovornosti u skladu sa Zakonom i podzakonskim propisom kojim se uređuje farmakovigilanca.

2. Broj Glavnog dosijea sistema farmakovigilance (ako je dostupan).

C.9 Uvođenje ili izmena obaveza i uslova dozvole za lek, uključujući Plan upravljanja rizikom (RMP)

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Implementacija izmena kako bi se uzeo u obzir ishod prethodne procene

1

1, 2

IAIN

b) Implementacija izmena koje zahtevaju dodatnu manju procenu (npr. promena roka za izvršavanje obaveza i uslova dozvole za lek i potrebnih aktivnosti farmakovigilance u Planu upravljanja rizikom, uključujući izmene predviđenog datuma ključnih etapa studija i ažuriranja obrazaca)

2

IB

c) Implementacija izmena koje je potrebno dodatno potkrepiti novim dodatnim podacima dostavljenim od strane nosioca dozvole za lek, a za koje je potrebna značajna procena Agencije

II

Uslovi

1. Varijacijom se implementira zahtevana mera, uključujući tačno dogovorenu formulaciju teksta i dogovorene nacionalne prevode, pa nije potrebno podnošenje dodatnih informacija i/ili dalja procena.

Dokumentacija

1. Prilog uz propratno pismo zahteva za varijaciju: referenca na relevantnu odluku nadležnih regulatornih tela.

2. Ažuriranje odgovarajućeg odeljka dosijea.

Napomena: Ova varijacija odnosi se na situaciju u kojoj se jedina uvedena izmena odnosi na uslove i/ili obaveze iz dozvole za lek, uključujući Plan upravljanja rizikom i uslove i/ili obaveze iz dozvole za lek pod posebnim okolnostima i uslovne dozvole za lek.

U uslovu 1 dogovoreni nacionalni prevod je na srpskom jezik.

C.10 Uključivanje ili brisanje simbola obrnutog crnog trougla i objašnjenja za lekove koji se nalaze na listi lekova pod dodatnim praćenjem

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

1

1, 2

IAIN

Uslovi

1. Lek je uvršten ili uklonjen sa liste lekova pod dodatnim praćenjem (kako je primenljivo).

Dokumentacija

1. Prilog uz propratno pismo zahteva za varijaciju: referenca na listu lekova koji su pod dodatnim praćenjem.

2. Revidirane informacije o leku.

Napomena: Ova varijacija se odnosi na situaciju u kojoj se simbol obrnutog crnog trougla i objašnjenja ne uvrštavaju ili ne brišu u okviru drugog regulatornog postupka (npr. obnova ili varijacije dozvole za lek koje utiču na informacije o leku).

C.11 Dostavljanje rezultata procena sprovedenih kod ciljnih grupa pacijenata radi obezbeđivanja usklađenosti sa članom 59(3) Direktive 2001/83/EZ i svih posledičnih izmena uputstva za lek

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

1, 2

IB

Dokumentacija

1. Rezultati konsultacija sa ciljnim grupama pacijenata (test za korisnike ili bridging report).

2. Revidirane informacije o leku.

C.12 Ostale varijacije koje nisu posebno obuhvaćene na drugom mestu u ovom prilogu, a koje uključuju dostavljanje studija Agenciji, uključujući studije bioekvivalentnosti

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

II

Napomena: Ovo područje primene varijacije uključuje dostavljanje studija gde nosilac dozvole prvobitno nije predložio izmene sažetka karakteristika leka, obeležavanja pakovanja ili uputstva za lek.

U slučajevima kada procena dostavljenih podataka od strane Agencije dovodi do izmene sažetka karakteristika leka, obeležavanja pakovanja ili uputstva za lek, varijacija će obuhvatiti relevantnu izmenu sažetka karakteristika leka, obeležavanja pakovanja ili uputstva za lek.

M.1 Izmena naziva i/ili adrese nosioca sertifikata

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Nosilac PMF sertifikata

1

1

IAIN

b) Nosilac VAMF sertifikata

1

1

IAIN

Uslovi

1. Nosilac sertifikata mora ostati isto pravno lice.

Dokumentacija

1. Zvanična potvrda nadležnog organa u kojoj se pominje novi naziv ili nova adresa.

M.2 Izmena ili prenos sadašnjeg nosioca PMF sertifikata na novog nosioca PMF sertifikata, tj. drugo pravno lice

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

1, 2, 3, 4, 5, 6

IAIN

Dokumentacija

1. Dokument koji sadrži podatke o identifikaciji (naziv i adresu) sadašnjeg nosioca PMF sertifikata (engl. transferor) i podatke o identifikaciji (naziv i adresu) lica kome će biti preneta dokumentacija o plazmi (engl. transferee) zajedno sa predloženim datumom implementacije – potpisan od strane obe kompanije.

2. Kopija najnovije stranice PMF sertifikata „EMA Plasma Master File (PMF) certificate of compliance with Community legislation”.

3. Dokaz o osnivanju novog nosioca (Izvod iz privrednog registra i prevod na engleski jezik) – potpisan od strane obe kompanije.

4. Potvrda o prenosu kompletne PMF dokumentacije od inicijalne PMF sertifikacije na lice na koje se vrši prenos (engl. transferee) – potpisana od strane obe kompanije.

5. Ovlašćenje koje sadrži kontakt podatke osobe odgovorne za komunikaciju između Agencije i nosioca PMF-a – potpisano od strane lica na koje se vrši prenos (engl. transferee).

6. Pismo o preuzimanju obaveze za ispunjavanje svih neispunjenih i preostalih obaveza (ako postoje) – potpisano od strane lica na koje se vrši prenos (engl. transferee).

M.3 Izmena naziva i/ili adrese institucije za preradu krvi (engl. blood establishment) i/ili centara za prikupljanje krvi/plazme

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

1, 2

1, 2, 3

IA

Uslovi

1. Institucija za preradu krvi (engl. blood establishment) mora ostati isti pravno lice.

2. Izmena mora biti administrativna.

Dokumentacija

1. Potpisana izjava da izmena ne podrazumeva izmenu sistema kvaliteta unutar institucije.

2. Potpisana izjava da nema izmene liste centara za prikupljanje.

3. Ažurirani odgovarajući delovi i prilozi PMF dosijea.

M.4 Dodavanje ili premeštanje centra za prikupljanje krvi/plazme unutar institucije za preradu krvi (engl. blood establishment) koja je već uključena u PMF

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Premeštanje

1, 2, 3

2, 3

IA

b) Dodavanje

1, 2, 3

IB

Uslovi

1. Pravno lice ostaje isto.

2. Inspekcijski organi su izdali novi status odobrenja inspekcije.

3. Centar za prikupljanje krvi/plazme treba da zadrži isti sistem kvaliteta.

Dokumentacija

1. Epidemiološki podaci za virusne markere koji se odnose na centar za prikupljanje krvi/plazme moraju se dostaviti kako je zahtevano u smernici Guideline on epidemiological data on blood transmissible infections.

2. Izjava da centar radi pod istim uslovima kao i drugi centri koji pripadaju instituciji za preradu krvi (engl. blood establishment), kako je navedeno u standardnom ugovoru između insitutucije i nosioca PMF-a.

3. Ažurirani odgovarajući delovi i prilozi PMF dosijea, uključujući i informacije o inspekcijama i proverama.

M.5 Ukidanje ili izmena statusa (operativni/neoperativni) institucije(a) za preradu krvi (engl. blood establishment(s)/centra(a) u kojima se obavlja prikupljanje krvi/plazme ili testiranje donirane plazme i pulova plazme (engl. donations and plasma pools)

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

1. Ukidanje

1

1

IA

2. Promena statusa

a) iz operativnog u neoperativni

1

1

IA

b) iz neoperativnog u operativni

2, 3, 4

1, 2, 3, 6

IA

c) iz neoperativnog u operativni ako epidemiološki podaci nisu bili dostavljeni svake godine ili ako je došlo do izmena koje nisu administrativne u institucijama ili centrima nakon što su postali neoperativni (npr. kese za krv, kompleti za testiranje)

1, 4, 5, 6

IB

Uslovi

1. Ukidanje ili izmena statusa ne sme da se odnosi na problem s dobrom proizvođačkom praksom (GMP) ili druge razloge u vezi sa bezbednošću.

2. Institucija(e)/centr(i) treba da budu u skladu sa propisima koji se odnose na inspekcije.

3. Nije bilo nikakvih drugih izmena osim administrativnih (tipa IA) u institucijama za preradu krvi (engl. blood establishment) ili centrima nakon što su postali neoperativni (npr. kese za krv, kompleti za testiranje) i na snazi je standardni ugovor između institucije i nosioca PMF-a.

4. Za centre za prikupljanje, epidemiološki podaci dostavljaju se svake godine i procenjuju u godišnjem ažuriranju PMF-a (engl. the PMF annual update).

Dokumentacija

1. Ažurirani odgovarajući delovi i prilozi PMF dosijea, uključujući informacije o inspekcijama i proverama, po potrebi.

2. Potvrda da nisu implementirane nikakve izmene osim administrativnih (tipa IA).

3. Izjava da su epidemiološki podaci bili dostavljeni svake godine iako su institucije/centri bili neoperativni.

4. Ažurirani epidemiološki podaci za virusne markere koji se odnose na centar za prikupljanje krvi/plazme.

5. Izjava o uvedenim izmenama i podnetim zahtevima za varijacije.

6. Potvrda da je na snazi standardni ugovor između instituta/centra i PMF nosioca.

M.6 Dodavanje nove institucije za prikupljanje krvi/plazme koja nije uključena u PMF

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

II

M.7 Dodavanje ili premeštanje centra/laboratorija za testiranje donirane plazme i/ili pulova plazme (engl. donations and plasma pools) unutar institucije koja je već uključena u PMF

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

a) Premeštanje

1, 2, 3

1, 2

IA

b) Dodavanje

1, 2

IB

c) Povezivanje postojećih centara za prikupljanje sa drugim postojećim ili novim centrima za testiranje krvi/plazme u PMF-u

2

IA

Uslovi

1. Pravno lice ostaje isto.

2. Inspekcijski organi su izdali novi status odobrenja inspekcije.

3. Centar/laboratorija treba da zadrži isto osoblje, opremu i sistem kvaliteta.

Dokumentacija

1. Izjava da se testiranje vrši po istim SOP-ovima i/ili analitičkim postupcima koji su već prihvaćeni.

2. Ažurirani odgovarajući delovi i prilozi PMF dosijea, uključujući i informacije o inspekcijama i proverama.

M.8 Dodavanje nove laboratorije za testiranje donirane plazme i/ili pula plazme (engl. donations and plasma pool) koji nisu uključeni u PMF

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija

Tip varijacije

II

M.9 Izmene institucije (engl. establishment) ili centra/centara u kojima se skladišti plazma ili organizacije(a) uključene(ih) u transport plazme

Uslovi koji moraju biti ispunjeni

Neophodna dokumentacija